吉非替尼

吉非替尼（Gefitinib），商品名易瑞沙（Iressa），是全球首个获批上市的表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。作为第一代 EGFR-TKI 的代表药物，吉非替尼的出现具有划时代的意义，它将非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗带入了“精准医疗”时代。该药物通过竞争性结合 EGFR 激酶结构域的 ATP 结合位点，阻断下游信号传导，从而诱导肿瘤细胞凋亡。具有里程碑意义的 IPASS研究 首次证实：对于携带 EGFR 敏感突变（如 19号外显子缺失 或 L858R）的患者，吉非替尼的疗效显著优于传统化疗；而对于野生型患者，疗效则不如化疗。这一发现确立了“基因检测指导用药”的现代肿瘤治疗标准。

Gefitinib / 吉非替尼

1st Gen EGFR-TKI (点击展开)

                   吉非替尼分子结构与片剂

肺癌精准治疗奠基者

原研厂家	AstraZeneca (阿斯利康)
核心靶点	EGFR (HER1)
结合方式	ATP 竞争性 (可逆)
适应症	EGFR突变阳性 NSCLC
标准剂量	250 mg, 每日一次 (QD)
常见耐药	T790M 突变 (~50%) MET 扩增
给药途径	口服 (不受进食影响)
严重警告	间质性肺病 (ILD)

分子机制：精准锁定“驱动基因”

吉非替尼是一种苯胺喹唑啉化合物，通过模拟 ATP 的结构发挥作用。

• ATP 竞争：
  在正常情况下，ATP 结合 EGFR 的激酶结构域，提供磷酸基团使受体磷酸化，进而激活下游的 RAS-RAF-MEK 或 PI3K-AKT 通路，促进细胞增殖。吉非替尼抢占了 ATP 的位置（Ki 值极低），导致受体无法磷酸化，信号中断。
• 选择性杀伤：
  吉非替尼对突变型EGFR（特别是 19del 和 21-L858R）的结合亲和力比野生型 EGFR 高出几十倍。这种巨大的亲和力差异使得药物在有效抑制肿瘤的同时，对正常组织的毒性相对可控（主要表现为皮疹和腹泻）。

   吉非替尼与突变型 EGFR 结合示意图

历史性突破：IPASS 研究

改变肺癌治疗指南的里程碑

2009 年发表的 IPASS 研究（Iressa Pan-Asia Study）是肿瘤学历史上最重要的临床试验之一。它对比了吉非替尼与化疗（卡铂+紫杉醇）在亚裔非吸烟腺癌患者中的疗效。

亚组人群	吉非替尼组表现	临床结论
EGFR 突变阳性 (+)	PFS 显著延长 (9.5 vs 6.3月) ORR 71.2%	TKI 是此类患者的绝对一线首选。
EGFR 突变阴性 (-)	PFS 显著缩短 (1.5 vs 5.5月)	野生型患者不应使用吉非替尼，化疗效果更好。

副作用管理：皮疹与肝肺

吉非替尼的安全性总体良好，但有特定的不良反应谱。

• 皮疹 (痤疮样皮疹)：
  发生率很高（约 50-60%）。通常出现在面部和上躯干。有趣的是，皮疹的严重程度往往与疗效正相关。
• 腹泻：
  多为轻度。由于药物抑制了肠道粘膜的 EGFR 修复功能。
• 肝功能异常：
  ALT/AST 升高，部分患者需保肝治疗。
• 间质性肺病 (ILD)：
  发生率虽低（亚裔约 2-5%），但可能致命。若患者服药期间出现突发的呼吸困难、干咳或发热，必须立即停药并进行影像学检查。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. (2009). Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. New England Journal of Medicine. 2009;361(10):947-957.
[IPASS 研究]：该研究被誉为肺癌治疗的“圣经”。它终结了盲试靶向药的时代，明确了 EGFR 突变状态是吉非替尼疗效的唯一预测因子。

[2] Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al. (2004). Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. New England Journal of Medicine. 2004;350(21):2129-2139.
[机制发现]：首次报告了 EGFR 激酶结构域突变与吉非替尼超常疗效之间的因果关系，解释了为什么部分患者会有“奇迹般”的缓解。

[3] Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al. (2010). Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. New England Journal of Medicine. 2010;362(25):2380-2388.
[NEJ002 研究]：日本的这项研究进一步证实了吉非替尼在 EGFR 突变人群中优于化疗，与 IPASS 互为印证。

           吉非替尼 · 知识图谱

竞品药物	厄洛替尼 (特罗凯) • 埃克替尼 (凯美纳) • 阿法替尼 (二代)
迭代升级	耐药后使用三代药物 奥希替尼 (针对 T790M)
敏感突变	19-del (19号外显子缺失) • L858R (21号外显子点突变)
特殊人群	亚裔 • 女性 • 非吸烟者 • 腺癌 (IPASS 优势人群)