“P40”的版本间的差异

来自医学百科
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     <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
 
     <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
 
         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
 
         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
−
             <strong>IL-12</strong>（Interleukin-12，白细胞介素-12）是免疫学中至关重要的促炎细胞因子，被誉为连接先天免疫与适应性免疫的<strong>“指挥官”</strong>。它主要由抗原提呈细胞（如[[树突状细胞]]、巨噬细胞）产生，核心功能是诱导初始 CD4+ T 细胞分化为 <strong>[[Th1细胞]]</strong>，并刺激 T 细胞和 NK 细胞大量分泌 <strong>[[IFN-γ]]</strong>（干扰素-γ），从而启动针对胞内病原体（如结核杆菌、病毒）和肿瘤的细胞免疫反应。在结构上，IL-12 是独特的<strong>异源二聚体</strong>，由 <strong>p35</strong> (IL12A) 和 <strong>p40</strong> (IL12B) 两个亚基组成。值得注意的是，p40 亚基也被另一种致炎因子 <strong>[[IL-23]]</strong> 所共用，这一发现彻底重塑了自身免疫病的药物开发策略。
+
             <strong>p40</strong>（基因符号：<strong>[[IL12B]]</strong>）是免疫学中著名的“共享亚基”，它是细胞因子 <strong>[[IL-12]]</strong> 和 <strong>[[IL-23]]</strong> 共有的结构组分。作为一个 40 kDa 的糖蛋白，p40 就像一个通用的“分子适配器”：当它与 p35 亚基结合时形成 IL-12，驱动 <strong>[[Th1细胞]]</strong> 免疫；当它与 p19 亚基结合时则形成 IL-23，维持 <strong>[[Th17细胞]]</strong> 轴。这种独特的双重角色使得 p40 成为治疗银屑病、克罗恩病等自身免疫性疾病的重磅靶点。针对 p40 的单克隆抗体（如<strong>[[乌司奴单抗]]</strong>）能够通过“一石二鸟”的机制，同时切断 Th1 和 Th17 两条主要的炎症通路。此外，p40 还可以形成同源二聚体（p80），在某些情境下作为天然拮抗剂发挥调节作用。
 
         </p>
 
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第10行： 第10行：
 
          
 
          
 
         <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #ffffff 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
 
         <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #ffffff 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
−
             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">IL-12 (p70)</div>
+
             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">p40 Subunit</div>
−
             <div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">Key Th1 Cytokine Profile · 点击展开</div>
+
             <div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">IL-12/IL-23 Shared Chain · 点击展开</div>
 
         </div>
 
         </div>
 
          
 
          
第17行： 第17行：
 
             <div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
 
             <div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
 
                 <div style="padding: 12px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;">
 
                 <div style="padding: 12px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;">
−
                     <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px; text-align: center;"></div>
+
                     <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px; text-align: center;">[[Image:IL-12B_p40_structure_diagram.png|100px|p40 亚基结构示意图]]</div>
 
                 </div>
 
                 </div>
−
                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">Th1 诱导剂 / 异源二聚体</div>
+
                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">共享链 / 炎症枢纽</div>
 
             </div>
 
             </div>
  
第25行： 第25行：
 
                 <tr>
 
                 <tr>
 
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 45%;">基因符号</th>
 
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 45%;">基因符号</th>
−
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;"><strong>IL12A</strong> (p35) / <strong>IL12B</strong> (p40)</td>
+
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;"><strong>IL12B</strong></td>
 +
                </tr>
 +
                <tr>
 +
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">染色体位置</th>
 +
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">5q31.1 (细胞因子簇)</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
 
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">蛋白类型</th>
 
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">蛋白类型</th>
−
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">I型细胞因子 (异源二聚体)</td>
+
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">I型细胞因子亚基</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">染色体位置</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th>
−
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">3q25.33 (p35) / 5q31.1 (p40)</td>
+
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">40 kDa (糖基化)</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">Entrez ID</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">结合受体</th>
−
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">3592 (A) / 3593 (B)</td>
+
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[IL-12Rβ1]]</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">OMIM ID</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">配对亚基</th>
−
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">614891 (缺陷症)</td>
+
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">p35 (IL-12), p19 (IL-23)</td>
−
                </tr>
 
−
                <tr>
 
−
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要来源</th>
 
−
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">[[树突状细胞]] (DC), 巨噬细胞</td>
 
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">信号通路</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">靶向药物</th>
−
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">JAK2/TYK2 -> [[STAT4]]</td>
+
                     <td style="padding: 12px; color: #0f172a;">[[乌司奴单抗]] (Ustekinumab)</td>
−
                </tr>
 
−
                <tr>
 
−
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">抑制药物</th>
 
−
                     <td style="padding: 12px; color: #0f172a;">[[乌司奴单抗]], [[Briakinumab]]</td>
 
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
             </table>
 
             </table>
第59行： 第55行：
 
     </div>
 
     </div>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：JAK-STAT 与 Th1 定型</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：双重身份与信号锚点</h2>
 
      
 
      
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
−
         IL-12 是决定免疫系统“细胞杀伤”战略的关键决策分子：
+
         p40 亚基不仅是结构的支撑者，更是信号特异性的第一道关卡。它的存在定义了免疫反应的类型：
 
     </p>
 
     </p>
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>异源二聚体结构：</strong>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>结构基础：</strong> p40 具有类似免疫球蛋白（Ig-like）的 β-三明治结构，类似于细胞因子受体的胞外域。这种结构使其能够稳定地与具有螺旋束结构的 p35 或 p19 结合，形成有生物活性的异源二聚体。</li>
−
            <br>IL-12 是由两个共价连接的亚基组成的 70 kDa 蛋白质 (p70)。
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>受体锚定：</strong> p40 负责结合靶细胞表面的高亲和力受体链 <strong>[[IL-12Rβ1]]</strong>。
−
            <br><strong>p35 (IL12A)：</strong> 结构上类似 IL-6，在大多数细胞中不单独分泌。
+
             <br><em>信号分流：</em> 一旦 p40 锚定受体，另一侧的亚基（p35 或 p19）则分别招募 IL-12Rβ2 或 IL-23R，从而决定是激活 [[STAT4]] (Th1) 还是 [[STAT3]] (Th17)。</li>
−
            <br><strong>p40 (IL12B)：</strong> 结构上类似受体，可过量分泌。它不仅是 IL-12 的一部分，也是 <strong>[[IL-23]]</strong> (p40 + p19) 的组成部分。</li>
+
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>过量分泌与调节：</strong> 在炎症状态下，p40 的产量通常远高于 p35。过剩的 p40 可形成同源二聚体 (p40)2，即 <strong>p80</strong>。研究表明 p80 可竞争性结合 IL-12Rβ1，充当天然的 IL-12 拮抗剂。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>JAK-STAT 信号传导：</strong>
 
−
            <br>IL-12 结合高亲和力受体复合物（IL-12Rβ1 和 IL-12Rβ2）。
 
−
             <br><em>激活级联：</em> 受体偶联的 JAK2 和 TYK2 激酶发生磷酸化 -> 招募并磷酸化 <strong>[[STAT4]]</strong> -> STAT4 二聚体入核。
 
−
           
 
−
            <br><em>效应：</em> 强力诱导 <strong>[[IFN-γ]]</strong> 的转录，同时促进 T-bet 表达，使 T 细胞向 <strong>[[Th1]]</strong> 亚群定型。</li>
 
 
     </ul>
 
     </ul>
 +
    [[Image:p40_subunit_IL12_IL23_shared_mechanism.png|100px|p40 共享机制示意图]]
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">前沿应用：局部免疫激活与装甲 CAR-T</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床评价矩阵：靶向 p40 的双阻断策略</h2>
−
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
 
−
        鉴于全身给药 IL-12 的毒性，目前的研究热点集中在<strong>“局部递送”</strong>策略，旨在将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”而不引起细胞因子风暴。
 
−
    </p>
 
−
   
 
−
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
−
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>装甲型 CAR-T (Armored CAR-T / TRUCKs)：</strong>
 
−
            <br>即第四代 CAR-T 细胞，被基因工程改造以在肿瘤微环境中诱导分泌 IL-12。
 
−
            <br><em>逻辑：</em> 当 CAR 识别肿瘤抗原后，启动 NFAT 信号通路合成 IL-12。
 
−
            <br><em>效应：</em> 局部高浓度的 IL-12 能够：1. 逆转肿瘤微环境中的免疫抑制（将 M2 型巨噬细胞重极化为 M1 型）；2. 招募内源性 NK 细胞和巨噬细胞杀伤<strong>抗原阴性</strong>的肿瘤细胞。</li>
 
−
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>溶瘤病毒与疫苗：</strong>
 
−
            <br>利用溶瘤病毒（如 HSV-1）或 mRNA/DNA 电转导（如 [[TAVO]]）在肿瘤局部表达 IL-12。</li>
 
−
    </ul>
 
−
 
 
−
    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：双刃剑效应</h2>
 
  
 
     <div style="overflow-x: auto; margin: 25px auto; width: 95%;">
 
     <div style="overflow-x: auto; margin: 25px auto; width: 95%;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
 
             <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
 
             <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
−
                 <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">领域</th>
+
                 <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">临床场景</th>
−
                 <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">病理机制/现象</th>
+
                 <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">分子逻辑</th>
−
                 <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床意义</th>
+
                 <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">疗效与地位</th>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[银屑病]] / [[克罗恩病]]</td>
+
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[银屑病]] (Psoriasis)</td>
−
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">IL-12/IL-23 轴过度激活</td>
+
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">同时抑制 IL-12/Th1 和 IL-23/Th17</td>
−
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">抗 p40 单抗（<strong>[[乌司奴单抗]]</strong>）通过同时阻断两者，成为治疗中重度银屑病和克罗恩病的“金标准”生物制剂。</td>
+
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">抗 p40 单抗（乌司奴单抗）是该领域的里程碑药物，证实了阻断 IL-12/23 轴比阻断 TNF-α 具有更好的皮损清除率。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[肿瘤免疫]]</td>
+
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[克罗恩病]] (CD)</td>
−
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">抗肿瘤 vs 毒性</td>
+
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">肠道炎症由 Th1/Th17 混合驱动</td>
−
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">IL-12 能极强地激活 NK 和 CTL 清除肿瘤。然而，全身给药会导致致命的<strong>细胞因子风暴</strong>样毒性。目前的策略转向“瘤内注射”。</td>
+
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">p40 阻断剂是中重度 CD 的一线生物制剂，尤其适用于对 TNF 抑制剂失应答的患者。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">孟德尔遗传易感性 (MSMD)</td>
+
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">MSMD (遗传缺陷)</td>
−
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">IL-12Rβ1 或 p40 缺失</td>
+
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">IL12B 基因功能丧失性突变</td>
−
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">患者对常见的病毒和细菌有抵抗力，但<strong>特异性地易感</strong>于弱毒力的分枝杆菌（如 [[卡介苗]] BCG）和沙门氏菌。</td>
+
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">p40 缺失导致患者无法产生 IFN-γ，从而对弱毒力分枝杆菌（如 BCG 疫苗）表现出极高的易感性。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
         </table>
 
         </table>
 
     </div>
 
     </div>
 +
 +
    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">诊疗前沿：特异性 vs 泛阻断</h2>
 +
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
 +
        随着针对 IL-23 特异性亚基（p19）药物的问世，p40 靶向疗法面临新的审视：
 +
    </p>
 +
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 +
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>安全性辩论：</strong> 长期阻断 p40 意味着同时也抑制了 IL-12 介导的抗肿瘤和抗胞内感染免疫。虽然临床数据显示乌司奴单抗安全性极佳，但在有恶性肿瘤风险的患者中，仅阻断 p19（保留 IL-12/p35 功能）可能在理论上更为安全。</li>
 +
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>新一代开发：</strong> 目前并未停止对 p40 的研究，新型口服小分子药物正在尝试阻断 p40 与受体的相互作用界面，以期实现非抗体类的免疫调节。</li>
 +
    </ul>
  
 
     <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
 
     <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
第121行： 第108行：
 
          
 
          
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
−
             [1] <strong>Kobayashi M, et al. (1989).</strong> <em>Identification and purification of natural killer cell stimulatory factor (NKSF), a cytokine with multiple biologic effects on human lymphocytes.</em> <strong>[[Journal of Experimental Medicine]]</strong>. <br>
+
             [1] <strong>Wolf SF, et al. (1991).</strong> <em>Cloning of cDNA for natural killer cell stimulatory factor, a heterodimeric cytokine with multiple biologic activities.</em> <strong>[[Journal of Immunology]]</strong>.<br>
−
             <span style="color: #475569;">[学术点评]：发现之源。首次纯化并鉴定了 NKSF（后来命名为 IL-12），揭示了其作为 NK 细胞强效激活剂的功能。</span>
+
             <span style="color: #475569;">[发现之源]：首次克隆了 p40 基因，揭示了其与 p35 形成异源二聚体（IL-12）的结构基础，同时也注意到了 p40 基因与造血细胞因子受体的同源性。</span>
 
         </p>
 
         </p>
  
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
−
             [2] <strong>Hsieh CS, et al. (1993).</strong> <em>Development of Th1 CD4+ T cells through IL-12 produced by Listeria-induced macrophages.</em> <strong>[[Science]]</strong>. <br>
+
             [2] <strong>Oppmann B, et al. (2000).</strong> <em>Novel p19 protein engages IL-12p40 to form a cytokine, IL-23, with biological activities similar as well as distinct from IL-12.</em> <strong>[[Immunity]]</strong>.<br>
−
             <span style="color: #475569;">[核心价值]：明确了 IL-12 是诱导 CD4+ T 细胞向 Th1 亚群分化的关键因子，建立了“抗原提呈细胞-IL12-Th1”的经典免疫调节模型。</span>
+
             <span style="color: #475569;">[关键转折]：发现了 p40 的“第二伙伴” p19，从而定义了 IL-23。这一发现解释了为何 p40 敲除小鼠的表型比 p35 敲除小鼠更为严重，因为 p40 缺失同时消除了 Th1 和 Th17 反应。</span>
 
         </p>
 
         </p>
  
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
−
             [3] <strong>Pegram HJ, et al. (2012).</strong> <em>Tumor-targeted T cells modified to secrete IL-12 eradicate systemic tumors without need for prior conditioning.</em> <strong>[[Blood]]</strong>. <br>
+
             [3] <strong>Leonardi CL, et al. (2008).</strong> <em>Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis.</em> <strong>[[The Lancet]]</strong>.<br>
−
             <span style="color: #475569;">[前沿应用]：证明了分泌 IL-12 的 CAR-T 细胞（Armored CAR-T）能够通过重塑肿瘤微环境，清除抗原阴性的肿瘤细胞。</span>
+
             <span style="color: #475569;">[临床实证]：PHOENIX 1 试验确立了靶向 p40 在自身免疫病治疗中的临床价值，开启了抗 IL-12/23 治疗的新时代。</span>
 
         </p>
 
         </p>
 
     </div>
 
     </div>
第138行： 第125行：
 
     <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
 
     <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
 
         <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
 
         <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
−
             [[IL-12]] (p70) 免疫调控生态 · 知识图谱
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             p40 (IL12B) 亚基交互生态 · 知识图谱
 
         </div>
 
         </div>
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
−
                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关联分子</td>
+
                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">复合产物</td>
−
                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[IL-23]]•[[p40亚基]]•[[STAT4]]•[[IFN-γ]]•[[IL-12Rβ1]]</td>
+
                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[IL-12]] (p35+p40)•[[IL-23]] (p19+p40)•[[p80同源二聚体]]</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
−
                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">药物靶向</td>
+
                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">拮抗药物</td>
−
                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[乌司奴单抗]] (Stelara)•[[Briakinumab]]•[[TAVO]] (Tavokinogene)</td>
+
                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[乌司奴单抗]] (Ustekinumab)•[[Briakinumab]]</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
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                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">临床病理</td>
+
                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关联受体</td>
−
                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[银屑病]]•[[克罗恩病]]•[[MSMD]] (孟德尔遗传易感性)•[[肿瘤微环境]]</td>
+
                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[IL-12Rβ1]] (必选)•[[IL-12Rβ2]] (IL-12特异)•[[IL-23R]] (IL-23特异)</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
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                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">前沿技术</td>
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                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">相关疾病</td>
−
                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[装甲型CAR-T]] (TRUCKs)•[[瘤内注射]]•[[mRNA疗法]]•[[免疫细胞因子]]</td>
+
                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[银屑病]]•[[克罗恩病]]•[[MSMD]] (孟德尔遗传易感性)•[[溃疡性结肠炎]]</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
         </table>
 
         </table>

2026年1月18日 (日) 05:07的最新版本

p40（基因符号：IL12B）是免疫学中著名的“共享亚基”，它是细胞因子 IL-12 和 IL-23 共有的结构组分。作为一个 40 kDa 的糖蛋白，p40 就像一个通用的“分子适配器”：当它与 p35 亚基结合时形成 IL-12，驱动 Th1细胞 免疫；当它与 p19 亚基结合时则形成 IL-23，维持 Th17细胞 轴。这种独特的双重角色使得 p40 成为治疗银屑病、克罗恩病等自身免疫性疾病的重磅靶点。针对 p40 的单克隆抗体（如乌司奴单抗）能够通过“一石二鸟”的机制，同时切断 Th1 和 Th17 两条主要的炎症通路。此外，p40 还可以形成同源二聚体（p80），在某些情境下作为天然拮抗剂发挥调节作用。

p40 Subunit
IL-12/IL-23 Shared Chain · 点击展开
共享链 / 炎症枢纽
基因符号 IL12B
染色体位置 5q31.1 (细胞因子簇)
蛋白类型 I型细胞因子亚基
分子量 40 kDa (糖基化)
结合受体 IL-12Rβ1
配对亚基 p35 (IL-12), p19 (IL-23)
靶向药物 乌司奴单抗 (Ustekinumab)

分子机制：双重身份与信号锚点

p40 亚基不仅是结构的支撑者，更是信号特异性的第一道关卡。它的存在定义了免疫反应的类型：

  • 结构基础： p40 具有类似免疫球蛋白（Ig-like）的 β-三明治结构，类似于细胞因子受体的胞外域。这种结构使其能够稳定地与具有螺旋束结构的 p35 或 p19 结合，形成有生物活性的异源二聚体。
  • 受体锚定： p40 负责结合靶细胞表面的高亲和力受体链 IL-12Rβ1。
    信号分流： 一旦 p40 锚定受体，另一侧的亚基（p35 或 p19）则分别招募 IL-12Rβ2 或 IL-23R，从而决定是激活 STAT4 (Th1) 还是 STAT3 (Th17)。
  • 过量分泌与调节： 在炎症状态下，p40 的产量通常远高于 p35。过剩的 p40 可形成同源二聚体 (p40)2，即 p80。研究表明 p80 可竞争性结合 IL-12Rβ1，充当天然的 IL-12 拮抗剂。
   p40 共享机制示意图

临床评价矩阵：靶向 p40 的双阻断策略

临床场景 分子逻辑 疗效与地位
银屑病 (Psoriasis) 同时抑制 IL-12/Th1 和 IL-23/Th17 抗 p40 单抗（乌司奴单抗）是该领域的里程碑药物，证实了阻断 IL-12/23 轴比阻断 TNF-α 具有更好的皮损清除率。
克罗恩病 (CD) 肠道炎症由 Th1/Th17 混合驱动 p40 阻断剂是中重度 CD 的一线生物制剂，尤其适用于对 TNF 抑制剂失应答的患者。
MSMD (遗传缺陷) IL12B 基因功能丧失性突变 p40 缺失导致患者无法产生 IFN-γ，从而对弱毒力分枝杆菌（如 BCG 疫苗）表现出极高的易感性。

诊疗前沿：特异性 vs 泛阻断

随着针对 IL-23 特异性亚基（p19）药物的问世，p40 靶向疗法面临新的审视：

  • 安全性辩论： 长期阻断 p40 意味着同时也抑制了 IL-12 介导的抗肿瘤和抗胞内感染免疫。虽然临床数据显示乌司奴单抗安全性极佳，但在有恶性肿瘤风险的患者中，仅阻断 p19（保留 IL-12/p35 功能）可能在理论上更为安全。
  • 新一代开发： 目前并未停止对 p40 的研究，新型口服小分子药物正在尝试阻断 p40 与受体的相互作用界面，以期实现非抗体类的免疫调节。
       学术参考文献与权威点评

[1] Wolf SF, et al. (1991). Cloning of cDNA for natural killer cell stimulatory factor, a heterodimeric cytokine with multiple biologic activities. Journal of Immunology.
[发现之源]：首次克隆了 p40 基因，揭示了其与 p35 形成异源二聚体（IL-12）的结构基础，同时也注意到了 p40 基因与造血细胞因子受体的同源性。

[2] Oppmann B, et al. (2000). Novel p19 protein engages IL-12p40 to form a cytokine, IL-23, with biological activities similar as well as distinct from IL-12. Immunity.
[关键转折]：发现了 p40 的“第二伙伴” p19，从而定义了 IL-23。这一发现解释了为何 p40 敲除小鼠的表型比 p35 敲除小鼠更为严重，因为 p40 缺失同时消除了 Th1 和 Th17 反应。

[3] Leonardi CL, et al. (2008). Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis. The Lancet.
[临床实证]：PHOENIX 1 试验确立了靶向 p40 在自身免疫病治疗中的临床价值，开启了抗 IL-12/23 治疗的新时代。 

           p40 (IL12B) 亚基交互生态 · 知识图谱
复合产物 IL-12 (p35+p40)•IL-23 (p19+p40)•p80同源二聚体
拮抗药物 乌司奴单抗 (Ustekinumab)•Briakinumab
关联受体 IL-12Rβ1 (必选)•IL-12Rβ2 (IL-12特异)•IL-23R (IL-23特异)
相关疾病 银屑病•克罗恩病•MSMD (孟德尔遗传易感性)•溃疡性结肠炎
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