“C-Met”的版本间的差异

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             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">c-Met 档案</div>
 
             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">c-Met 档案</div>
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             <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Receptor Tyrosine Kinase</div>
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             <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Receptor Tyrosine Kinase (RTK)</div>
 
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                 <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 15px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
 
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                     <div style="width: 140px; height: 80px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; border-radius: 4px; color: #64748b; font-size: 0.7em; line-height: 1.4;">
 
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                         结构域:<br>SEMA (Ligand Binding)<br>Juxtamembrane (Reg)
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                         结构特征:<br>Heterodimer<br>(α-chain + β-chain)
 
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                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">功能：侵袭性生长与抗凋亡</div>
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                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">生物学功能：侵袭性生长、抗凋亡</div>
 
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                 <tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">[[HGNC]] 符号</th><td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">MET</td></tr>
 
                 <tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">[[HGNC]] 符号</th><td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">MET</td></tr>
 
                 <tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">[[UniProt]]</th><td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">P08581</td></tr>
 
                 <tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">[[UniProt]]</th><td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">P08581</td></tr>
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                 <tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">主要配体</th><td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">[[HGF]] (Scatter Factor)</td></tr>
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                 <tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">EC 编号</th><td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">2.7.10.1 (Tyr Kinase)</td></tr>
−
                 <tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">分子量</th><td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">~190 kDa (Precursor)</td></tr>
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                 <tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f8fafc;">核心变异</th><td style="padding: 10px 12px; color: #1e40af; font-weight: bold;">METex14 跳跃 / 扩增</td></tr>
+
                <tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">染色体定位</th><td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">7q31.2</td></tr>
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                <tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">分子量</th><td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">前体 ~190kDa<br>成熟体 ~145kDa (β链)</td></tr>
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                <tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">关键结构域</th><td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">[[SEMA]] (配体结合)<br>[[Juxtamembrane]] (调控)<br>[[Kinase Domain]]</td></tr>
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                <tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">唯一配体</th><td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af; font-weight: bold;">[[HGF]] (Scatter Factor)</td></tr>
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                 <tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">负反馈调节</th><td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">[[c-Cbl]] (E3 Ligase)<br>[[PTPs]] (Phosphatases)</td></tr>
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                 <tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">下游通路</th><td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">[[RAS-MAPK]] • [[PI3K-AKT]]<br>[[STAT3]] • [[Wnt/β-catenin]]</td></tr>
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                <tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">关键变异</th><td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #ef4444; font-weight: bold;">Exon 14 Skipping<br>Amplification<br>Y1230 mutation</td></tr>
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                <tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f8fafc;">获批药物</th><td style="padding: 10px 12px; color: #1e40af; font-weight: bold;">[[Capmatinib]]<br>[[Tepotinib]]<br>[[Savolitinib]]<br>[[Crizotinib]]<br>[[Amivantamab]]</td></tr>
 
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2026年1月9日 (五) 20:49的最新版本

c-Met（亦称为 MET 或肝细胞生长因子受体）是一种具有高亲和力的跨膜受体酪氨酸激酶 (RTK)，由位于 7 号染色体的 MET 原癌基因编码。其唯一已知的配体是 HGF (肝细胞生长因子)。在生理状态下，c-Met 介导胚胎发育、伤口愈合及组织再生中的“侵袭性生长”程序；在病理状态下，它是导致癌症转移和耐药的核心驱动力。临床上，MET 14 外显子跳跃突变是由于剪接位点变异导致受体降解受阻，已成为非小细胞肺癌 (NSCLC) 的重要靶点；同时，MET 基因扩增也是 EGFR-TKI 治疗后获得性耐药的最常见机制之一。

c-Met 档案
Receptor Tyrosine Kinase (RTK)
                       结构特征:
Heterodimer
(α-chain + β-chain)
生物学功能：侵袭性生长、抗凋亡
Entrez ID4233
HGNC 符号MET
UniProtP08581
EC 编号2.7.10.1 (Tyr Kinase)
染色体定位7q31.2
分子量前体 ~190kDa
成熟体 ~145kDa (β链)
关键结构域SEMA (配体结合)
Juxtamembrane (调控)
Kinase Domain
唯一配体HGF (Scatter Factor)
负反馈调节c-Cbl (E3 Ligase)
PTPs (Phosphatases)
下游通路RAS-MAPK • PI3K-AKT
STAT3 • Wnt/β-catenin
关键变异Exon 14 Skipping
Amplification
Y1230 mutation
获批药物Capmatinib
Tepotinib
Savolitinib
Crizotinib
Amivantamab

分子致病机制：降解逃逸与信号放大

c-Met 信号通路的异常激活通常通过三种机制实现：基因突变、基因扩增或蛋白过表达。其中，“降解逃逸”机制最为独特：

  • 正常负反馈： 在正常细胞中，c-Met 激活后，其近膜结构域（Juxtamembrane Domain，由第 14 外显子编码）上的 Y1003 位点会被磷酸化，招募 E3 泛素连接酶 c-Cbl，导致受体泛素化并被溶酶体降解。
  • METex14 跳跃突变： 基因组变异导致 mRNA 剪接时第 14 外显子被“跳过”丢失。产生的截短蛋白缺乏 Y1003 结合位点，无法被 c-Cbl 识别降解。c-Met 因此在细胞表面持续积聚，引发下游 RAS-MAPK 和 PI3K-AKT 通路的持续性强激活。
  • 旁路激活 (Bypass Signaling)： 在 EGFR 突变肺癌中，肿瘤细胞通过扩增 MET 基因，利用 c-Met/ErbB3 异源二聚体激活下游 PI3K 通路，从而绕过 EGFR 抑制剂的阻断作用。

临床景观：驱动突变与耐药机制

变异类型 相关癌种 临床特征
METex14 跳跃 NSCLC (3-4%)
肺肉瘤样癌 (~20-30%)		 独立致癌驱动因子，多见于高龄患者，预后较差，对免疫治疗反应一般。
MET 扩增 NSCLC (EGFR-TKI 耐药后)
胃癌/食管胃结合部癌		 奥希替尼耐药的主要机制之一（约 15-20%）。需区分局灶性扩增与多体性。
激酶域突变 遗传性乳头状肾癌 (HPRC) 生殖系突变导致 c-Met 组成性激活，具有家族遗传倾向。

精准治疗策略

  • Ib 型高选择性抑制剂： Capmatinib (卡马替尼)、Tepotinib (特泊替尼) 和 Savolitinib (赛沃替尼) 是目前治疗 METex14 突变 NSCLC 的一线标准药物，具有极高的激酶选择性和血脑屏障透过率。
  • 双特异性抗体： Amivantamab (EGFR/c-Met 双抗) 通过同时阻断 EGFR 和 c-Met 信号并诱导受体降解，已获批用于治疗 EGFR 20外显子插入突变及奥希替尼耐药后的患者。
  • 抗体偶联药物 (ADC)： 针对 c-Met 过表达实体瘤（如胃癌、NSCLC），靶向 c-Met 的 ADC 药物（如 Telisotuzumab vedotin）通过内吞作用递送细胞毒素，正在成为新的治疗选择。

关键相关概念

       学术参考文献 [Academic Review]

[1] Drilon A, et al. (2020). Targeting MET Exon 14 Skipping in Non–Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine (NEJM). 383:59-67.
[里程碑]：GEOMETRY mono-1 研究，确立了卡马替尼在 METex14 突变肺癌中的高效性。

[2] Paik PK, et al. (2020). Tepotinib in Non–Small-Cell Lung Cancer with MET Exon 14 Skipping Mutations. New England Journal of Medicine (NEJM). 383:931-943.
[关键临床]：VISION 研究，验证了口服特泊替尼的临床获益，推动了该类药物的获批。

[3] Engelman JA, et al. (2007). MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3 signaling. Science. 316(5827):1039-43.
[机制奠基]：首次阐明了 MET 扩增作为 EGFR-TKI 获得性耐药机制的分子基础。 

           c-Met · 知识图谱
核心靶点 HGF • c-Met • c-Cbl
抑制药物 卡马替尼 • 特泊替尼 • 克唑替尼 • Amivantamab
伴随诊断 NGS (RNA-based) • FISH (Amplification) • IHC
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