“IL-12”的版本间的差异

来自医学百科
（建立内容为“{{NoteTA |G1=Medical |G2=Life Sciences |G3=Immunology }} {{Infobox | name = 白细胞介素-12 (IL-12) | bodyclass = vevent mw-collapsible mw-collapse…”的新页面）
 
第1行： 第1行：
−
{{NoteTA
+
<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">
−
|G1=Medical
 
−
|G2=Life Sciences
 
−
|G3=Immunology
 
−
}}
 
  
−
{{Infobox
+
    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
−
| name        = 白细胞介素-12 (IL-12)
+
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
−
| bodyclass    = vevent mw-collapsible mw-collapsed
+
            <strong>IL-12</strong>（Interleukin-12，白细胞介素-12）是免疫学中至关重要的促炎细胞因子，被誉为连接先天免疫与适应性免疫的<strong>“指挥官”</strong>。它主要由抗原提呈细胞（如[[树突状细胞]]、巨噬细胞）产生，核心功能是诱导初始 CD4+ T 细胞分化为 <strong>[[Th1细胞]]</strong>，并刺激 T 细胞和 NK 细胞大量分泌 <strong>[[IFN-γ]]</strong>（干扰素-γ），从而启动针对胞内病原体（如结核杆菌、病毒）和肿瘤的细胞免疫反应。在结构上，IL-12 是独特的<strong>异源二聚体</strong>，由 <strong>p35</strong> (IL12A) 和 <strong>p40</strong> (IL12B) 两个亚基组成。值得注意的是，p40 亚基也被另一种致炎因子 <strong>[[IL-23]]</strong> 所共用，这一发现彻底重塑了自身免疫病的药物开发策略。
−
| bodystyle    = font-size: 90%; width: 300px; float: right; clear: right; margin: 0 0 1em 1em; border: 1px solid #eaecf0; border-radius: 12px; box-shadow: 0 4px 12px rgba(0,0,0,0.08); background-color: #ffffff; overflow: hidden;
+
        </p>
−
| title        = 白细胞介素-12 (IL-12)
+
    </div>
−
| title_class  = summary
 
−
| title_style  = background-color: #f0f7ff; color: #202122; padding: 12px; font-weight: bold; border-bottom: 1px solid #eaecf0;
 
−
| image        = [[File:IL-12_structure.jpg|240px|alt=IL-12异二聚体结构]]
 
−
| caption      = IL-12 异二聚体结构 (p35/p40)
 
−
| caption_style= color: #72777d; padding-bottom: 10px;
 
−
| labelstyle  = color: #54595d; font-weight: normal; padding: 4px 8px 4px 12px; white-space: nowrap;
 
−
| datastyle    = color: #202122; padding: 4px 12px 4px 8px;
 
  
−
| label1      = 英文全称
+
    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
−
| data1        = Interleukin-12
+
       
−
| label2      = 别名
+
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
−
| data2        = T 细胞刺激因子 (NKSF)
+
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">IL-12</div>
−
| label3      = 结构类型
+
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Th1 Driver / Heterodimeric Cytokine (点击展开)</div>
−
| data3        = 异二聚体 (p35 + p40)
+
        </div>
−
| label4      = 主要来源
+
       
−
| data4        = [[树突状细胞]]、[[巨噬细胞]]
+
        <div class="mw-collapsible-content">
−
| label5      = 核心功能
+
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
−
| data5        = 诱导 [[Th1细胞]] 分化、激活 [[NK细胞]]
+
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
−
| label6      = 关键效应
+
                    [[Image:IL-12_receptor_signaling_JAK_STAT.png|100px|IL-12 JAK-STAT 信号通路]]
−
| data6        = 促进 [[干扰素-γ|IFN-γ]] 大量分泌
+
                </div>
−
| label7      = 临床应用
+
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">Th1 分化主宰 / p40/p35 二聚体</div>
−
| data7        = [[装甲型CAR-T]] (抗肿瘤)<br>[[乌司奴单抗]] (抑制剂，治银屑病)
+
            </div>
−
| label8      = 发现年份
 
−
| data8        = 1989年
 
−
}}
 
  
−
'''白细胞介素-12'''（英文：'''Interleukin-12'''，简称 '''IL-12'''），是一种主要由抗原提呈细胞（如[[树突状细胞]]、[[巨噬细胞]]）分泌的促炎性[[细胞因子]]。
+
            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
 +
                <tr>
 +
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">分子类型</th>
 +
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">异源二聚体细胞因子 (p70)</td>
 +
                </tr>
 +
                <tr>
 +
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">亚基基因</th>
 +
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;"><strong>IL12A</strong> (p35), <strong>IL12B</strong> (p40)</td>
 +
                </tr>
 +
                <tr>
 +
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">染色体位置</th>
 +
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">p35: 3q25.33<br>p40: 5q31.1</td>
 +
                </tr>
 +
                <tr>
 +
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">Entrez ID</th>
 +
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">3592 (p35) / 3593 (p40)</td>
 +
                </tr>
 +
                <tr>
 +
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">UniProt</th>
 +
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">P29459 / P29460</td>
 +
                </tr>
 +
                <tr>
 +
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">受体复合物</th>
 +
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;"><strong>IL-12Rβ1</strong> + <strong>IL-12Rβ2</strong></td>
 +
                </tr>
 +
                <tr>
 +
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要通路</th>
 +
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">JAK2/TYK2 -> <strong>[[STAT4]]</strong></td>
 +
                </tr>
 +
                <tr>
 +
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">共享亚基</th>
 +
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">p40 (与 [[IL-23]] 共享)</td>
 +
                </tr>
 +
                <tr>
 +
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">靶点药物</th>
 +
                    <td style="padding: 6px 12px; color: #0f172a;">[[乌司奴单抗]] (Ustekinumab)</td>
 +
                </tr>
 +
            </table>
 +
        </div>
 +
    </div>
  
−
在免疫学中，IL-12 被誉为'''“先天免疫与适应性免疫的桥梁”'''。它是诱导初始 CD4<sup>+</sup> T 细胞向 '''Th1''' 亚群分化、并激活细胞毒性 T 细胞 (CTL) 和 [[自然杀伤细胞]] (NK) 的最关键因子。由于其极其强大的抗肿瘤活性，IL-12 常被用于构建下一代“装甲型”细胞疗法，以克服实体瘤微环境的抑制作用<ref name="Trinchieri2003">Trinchieri G. Interleukin-12 and the regulation of innate resistance and adaptive immunity. ''Nat Rev Immunol''. 2003;3(2):133-146.</ref>。
+
    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：Th1 免疫的发动机</h2>
 +
   
 +
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
 +
        IL-12 的产生通常是对微生物产物（如 LPS、细菌 DNA）刺激 Toll 样受体 (TLR) 的反应。
 +
    </p>
  
−
== 结构与信号 ==
+
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 +
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>异源二聚体结构：</strong>
 +
            <br>IL-12 是由两个共价连接的亚基组成的 70 kDa 蛋白质 (p70)。
 +
            <br><strong>p35 (IL12A)：</strong> 结构上类似 IL-6，在大多数细胞中不单独分泌。
 +
            <br><strong>p40 (IL12B)：</strong> 结构上类似受体，可过量分泌。它不仅是 IL-12 的一部分，也是 <strong>[[IL-23]]</strong> (p40 + p19) 的组成部分。这导致针对 p40 的抗体会同时阻断 IL-12 和 IL-23 两条通路。</li>
 +
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>JAK-STAT 信号传导：</strong>
 +
            <br>IL-12 结合高亲和力受体复合物（IL-12Rβ1 和 IL-12Rβ2）。
 +
            <br><em>激活级联：</em> 受体偶联的 JAK2 和 TYK2 激酶发生磷酸化 -> 招募并磷酸化 <strong>[[STAT4]]</strong> -> STAT4 二聚体入核。
 +
            <br><em>效应：</em> 强力诱导 <strong>[[IFN-γ]]</strong> 的转录，同时促进 T-bet 表达，使 T 细胞向 <strong>[[Th1]]</strong> 亚群定型，增强细胞毒性 T 细胞 (CTL) 和 NK 细胞的杀伤活性。</li>
 +
    </ul>
 +
   
 +
    []
  
−
IL-12 是一个异二聚体蛋白，由两个通过二硫键连接的亚基组成：
+
    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：双刃剑</h2>
−
* '''p35 亚基 (IL-12A)：''' 类似于其他的 I 型细胞因子。
+
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
−
* '''p40 亚基 (IL-12B)：''' 该亚基并非 IL-12 独有，它也与 p19 亚基结合形成另一种重要的细胞因子——'''[[白细胞介素-23|IL-23]]'''。
+
        IL-12 曾被视为最有希望的抗癌药物，但其严重的全身毒性限制了应用；相反，阻断 IL-12/IL-23 通路却在自身免疫病中取得了巨大成功。
 +
    </p>
 +
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
 +
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
 +
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
 +
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">领域</th>
 +
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">病理机制/现象</th>
 +
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床意义</th>
 +
            </tr>
 +
            <tr>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[银屑病]] / [[克罗恩病]]</td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">IL-12/IL-23 轴过度激活</td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">尽管最初认为是 IL-12 (Th1) 驱动，后证实 <strong>IL-23 (Th17)</strong> 作用更大。抗 p40 单抗（<strong>[[乌司奴单抗]]</strong>）通过同时阻断两者，成为治疗中重度银屑病和克罗恩病的“金标准”生物制剂。</td>
 +
            </tr>
 +
            <tr>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[肿瘤免疫]]</td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">抗肿瘤 vs 毒性</td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">IL-12 能极强地激活 NK 和 CTL 清除肿瘤。然而，全身给药会导致致命的<strong>细胞因子风暴</strong>样毒性。目前的策略转向“瘤内注射”或使用“免疫细胞因子”（如 NHS-IL12）将 IL-12 靶向输送到肿瘤微环境。</td>
 +
            </tr>
 +
            <tr>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">孟德尔遗传易感性 (MSMD)</td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">IL-12Rβ1 或 p40 缺失</td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">患者对常见的病毒和细菌有抵抗力，但<strong>特异性地易感</strong>于弱毒力的分枝杆菌（如 [[卡介苗]] BCG、环境分枝杆菌）和沙门氏菌。这证明了 IL-12-IFN-γ 轴是人类防御胞内细菌的绝对防线。</td>
 +
            </tr>
 +
        </table>
 +
    </div>
  
−
这一结构特点解释了为什么某些靶向 p40 的药物（如[[乌司奴单抗]]）能同时抑制 IL-12 和 IL-23 两条通路。
+
    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：阻断与激活</h2>
 +
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 +
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>抗 p40 抗体 (Ustekinumab)：</strong>
 +
            <br>通过结合 p40 亚基，它一石二鸟地中和了 IL-12 和 IL-23。这对于治疗 Th1/Th17 混合驱动的自身免疫病极为有效。但单纯阻断 IL-23 (抗p19，如 Risankizumab) 在银屑病中显示出更优的效果，提示 IL-12 在某些组织修复中可能有益。</li>
 +
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>肿瘤局部免疫激活：</strong>
 +
            <br>利用溶瘤病毒或 mRNA 疫苗在肿瘤局部表达 IL-12，旨在将“冷肿瘤”变为“热肿瘤”，激活肿瘤浸润淋巴细胞 (TILs) 而不引起全身毒性。</li>
 +
    </ul>
  
−
== 生物学功能 ==
+
    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
−
IL-12 的核心作用是“煽风点火”，推动细胞免疫反应（Th1 型）：
+
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
−
# '''诱导 Th1 分化：''' 指导初始 T 细胞变成 Th1 细胞，这是机体清除胞内病原体和肿瘤的主力军。
+
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[IL-23]]：</strong> 与 IL-12 共享 p40 亚基但功能迥异（驱动 Th17）的细胞因子。</li>
−
# '''促进 IFN-γ 分泌：''' 刺激 T 细胞和 NK 细胞释放大量的 [[干扰素-γ|IFN-γ]]，进而激活巨噬细胞，形成正反馈放大回路。
+
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[Th1细胞]]：</strong> IL-12 诱导产生的主要 T 细胞亚群，负责细胞免疫。</li>
−
# '''增强杀伤力：''' 直接增强 NK 细胞和 CTL 的细胞毒活性（增加穿孔素/颗粒酶的表达）。
+
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[STAT4]]：</strong> IL-12 信号传导必不可少的转录因子。</li>
 +
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[IFN-γ]]：</strong> IL-12 诱导产生的最主要下游效应分子。</li>
 +
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[乌司奴单抗]] (Stelara)：</strong> 靶向 p40 的重磅药物。</li>
 +
    </ul>
  
−
== 临床应用的两面性 ==
+
    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
−
IL-12 在临床上是一把著名的“双刃剑”。
+
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
 +
       
 +
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 +
            [1] <strong>Kobayashi M, et al. (1989).</strong> <em>Identification and purification of natural killer cell stimulatory factor (NKSF), a cytokine with multiple biologic effects on human lymphocytes.</em> <strong>[[Journal of Experimental Medicine]]</strong>. <br>
 +
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：发现之源。该研究首次纯化并鉴定了 NKSF（后来命名为 IL-12），揭示了其作为 NK 细胞强效激活剂的功能，开启了 IL-12 研究的时代。</span>
 +
        </p>
 +
       
 +
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 +
            [2] <strong>Trinchieri G. (2003).</strong> <em>Interleukin-12 and the regulation of innate resistance and adaptive immunity.</em> <strong>[[Nature Reviews Immunology]]</strong>. <br>
 +
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：权威综述。由 IL-12 领域的泰斗 Giorgio Trinchieri 撰写，系统阐述了 IL-12 在连接先天免疫与适应性免疫中的枢纽作用，是理解 Th1 反应的经典文献。</span>
 +
        </p>
 +
       
 +
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 +
            [3] <strong>Leonardi CL, et al. (2008).</strong> <em>Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis.</em> <strong>[[The Lancet]]</strong>. <br>
 +
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：临床突破。PHOENIX 1 试验结果，证明了靶向 p40 亚基（阻断 IL-12/23）在银屑病治疗中的卓越疗效，确立了乌司奴单抗作为自身免疫病治疗的重磅地位。</span>
 +
        </p>
 +
    </div>
  
−
=== 1. 肿瘤免疫治疗 (作为“矛”) ===
+
    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
−
IL-12 具有极强的抗肿瘤能力，能将“冷肿瘤”变成“热肿瘤”。
+
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">IL-12 · 知识图谱关联</div>
−
* '''全身给药的失败：''' 早期临床试验发现，静脉注射重组 IL-12 会引发极严重的系统性毒性（如细胞因子风暴、肝毒性），导致受试者死亡，因此全身给药已被搁置。
+
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
−
* '''局部/定点给药的复兴：''' 目前的研究重点是将 IL-12 基因转入 [[CAR-T]] 或 [[TILs]] 细胞中，使其仅在肿瘤局部微量分泌。这种策略被称为'''“装甲型 CAR-T” (Armored CAR-T)''' 或“卡车” (TRUCKs)，旨在安全地重塑肿瘤微环境。
+
            [[IL-23]] • [[Th1细胞]] • [[IFN-γ]] • [[乌司奴单抗]] • [[STAT4]] • [[树突状细胞]] • [[银屑病]] • [[克罗恩病]] • [[JAK-STAT]] • [[免疫治疗]]
 +
        </div>
 +
    </div>
  
−
=== 2. 自身免疫病治疗 (作为“盾”) ===
+
</div>
−
在某些自身免疫病（如银屑病、克罗恩病）中，IL-12/Th1 通路过度激活。
 
−
* '''抑制剂：''' 药物 '''[[乌司奴单抗]] (Ustekinumab)''' 是一种抗 p40 单抗，能同时阻断 IL-12 和 IL-23，已获批用于治疗中重度斑块状银屑病。
 
−
 
 
−
== IL-12 与 IL-23 的核心差异 ==
 
−
尽管两者共享 p40 亚基，但它们诱导的免疫反应方向完全不同。
 
−
 
 
−
{| class="wikitable" style="font-size: 85%; margin: 1em auto; text-align: center;"
 
−
|+ '''IL-12 与 IL-23 免疫特性对比表'''
 
−
|-
 
−
! style="background:#f2f2f2;" | 特征
 
−
! style="background:#f2f2f2;" | [[白细胞介素-12|IL-12]]
 
−
! style="background:#f2f2f2;" | [[白细胞介素-23|IL-23]]
 
−
|-
 
−
| '''亚基组成'''
 
−
| p35 + '''p40'''
 
−
| p19 + '''p40'''
 
−
|-
 
−
| '''诱导 T 细胞亚群'''
 
−
| '''Th1 细胞'''
 
−
| '''Th17 细胞'''
 
−
|-
 
−
| '''关键下游因子'''
 
−
| [[干扰素-γ|IFN-γ]]
 
−
| [[白细胞介素-17|IL-17]]
 
−
|-
 
−
| '''主要防御对象'''
 
−
| 胞内细菌、病毒、'''肿瘤'''
 
−
| 胞外细菌、真菌
 
−
|-
 
−
| '''病理关联'''
 
−
| 迟发型超敏反应
 
−
| 自身免疫病 (银屑病/IBD)
 
−
|}
 
−
 
 
−
== 历史沿革 ==
 
−
* '''1989年：''' 日本和美国科学家分别独立发现了这种能够刺激 NK 细胞的因子，最初命名为 NKSF 或 CLMF。
 
−
* '''1995年：''' 首次揭示 IL-12 是 Th1 细胞分化的决定性因子。
 
−
* '''2000年代：''' IL-12 全身给药因毒性太大而在临床试验中遭遇滑铁卢。
 
−
* '''2010年代：''' 随着基因工程技术的发展，IL-12 以“武装载体”的形式（如溶瘤病毒、CAR-T）在肿瘤治疗中重获新生。
 
−
 
 
−
== 参见 ==
 
−
* [[干扰素-γ]]
 
−
* [[白细胞介素-23|IL-23]]
 
−
* [[CAR-T细胞疗法]] (Armored CAR)
 
−
* [[Th1细胞]]
 
−
 
 
−
== 参考文献 ==
 
−
<references />
 
−
 
 
−
<div style="border:1px solid #a2a9b1; background-color:#f8f9fa; padding:10px; margin-top:20px; font-size:90%;"><div style="text-align:center; font-weight:bold; background-color:#eaecf0; padding:5px; margin-bottom:5px;">[[肿瘤免疫治疗]] · 快速导航</div><div style="line-height:1.6em; text-align:center;">'''促炎细胞因子：''' [[白细胞介素-12|IL-12]] · [[白细胞介素-2|IL-2]] · [[白细胞介素-15|IL-15]] · [[干扰素-γ|IFN-γ]]<br>'''相关药物：''' [[乌司奴单抗]] (抑制剂) · [[装甲型CAR-T]]<br>'''免疫亚群：''' [[Th1细胞]] · [[Th17细胞]] · [[NK细胞]]</div></div>
 
−
 
 
−
[[Category:免疫学]]
 
−
[[Category:细胞因子]]
 
−
[[Category:生物药物]]
 

2026年1月1日 (四) 04:59的版本

IL-12（Interleukin-12，白细胞介素-12）是免疫学中至关重要的促炎细胞因子，被誉为连接先天免疫与适应性免疫的“指挥官”。它主要由抗原提呈细胞（如树突状细胞、巨噬细胞）产生，核心功能是诱导初始 CD4+ T 细胞分化为 Th1细胞，并刺激 T 细胞和 NK 细胞大量分泌 IFN-γ（干扰素-γ），从而启动针对胞内病原体（如结核杆菌、病毒）和肿瘤的细胞免疫反应。在结构上，IL-12 是独特的异源二聚体，由 p35 (IL12A) 和 p40 (IL12B) 两个亚基组成。值得注意的是，p40 亚基也被另一种致炎因子 IL-23 所共用，这一发现彻底重塑了自身免疫病的药物开发策略。

IL-12
Th1 Driver / Heterodimeric Cytokine (点击展开)
Th1 分化主宰 / p40/p35 二聚体
分子类型 异源二聚体细胞因子 (p70)
亚基基因 IL12A (p35), IL12B (p40)
染色体位置 p35: 3q25.33
p40: 5q31.1
Entrez ID 3592 (p35) / 3593 (p40)
UniProt P29459 / P29460
受体复合物 IL-12Rβ1 + IL-12Rβ2
主要通路 JAK2/TYK2 -> STAT4
共享亚基 p40 (与 IL-23 共享)
靶点药物 乌司奴单抗 (Ustekinumab)

分子机制：Th1 免疫的发动机

IL-12 的产生通常是对微生物产物（如 LPS、细菌 DNA）刺激 Toll 样受体 (TLR) 的反应。

  • 异源二聚体结构：
    IL-12 是由两个共价连接的亚基组成的 70 kDa 蛋白质 (p70)。
    p35 (IL12A)： 结构上类似 IL-6，在大多数细胞中不单独分泌。
    p40 (IL12B)： 结构上类似受体，可过量分泌。它不仅是 IL-12 的一部分，也是 IL-23 (p40 + p19) 的组成部分。这导致针对 p40 的抗体会同时阻断 IL-12 和 IL-23 两条通路。
  • JAK-STAT 信号传导：
    IL-12 结合高亲和力受体复合物（IL-12Rβ1 和 IL-12Rβ2）。
    激活级联： 受体偶联的 JAK2 和 TYK2 激酶发生磷酸化 -> 招募并磷酸化 STAT4 -> STAT4 二聚体入核。
    效应： 强力诱导 IFN-γ 的转录，同时促进 T-bet 表达，使 T 细胞向 Th1 亚群定型，增强细胞毒性 T 细胞 (CTL) 和 NK 细胞的杀伤活性。
   []

临床景观：双刃剑

IL-12 曾被视为最有希望的抗癌药物，但其严重的全身毒性限制了应用；相反，阻断 IL-12/IL-23 通路却在自身免疫病中取得了巨大成功。

领域 病理机制/现象 临床意义
银屑病 / 克罗恩病 IL-12/IL-23 轴过度激活 尽管最初认为是 IL-12 (Th1) 驱动，后证实 IL-23 (Th17) 作用更大。抗 p40 单抗（乌司奴单抗）通过同时阻断两者，成为治疗中重度银屑病和克罗恩病的“金标准”生物制剂。
肿瘤免疫 抗肿瘤 vs 毒性 IL-12 能极强地激活 NK 和 CTL 清除肿瘤。然而，全身给药会导致致命的细胞因子风暴样毒性。目前的策略转向“瘤内注射”或使用“免疫细胞因子”（如 NHS-IL12）将 IL-12 靶向输送到肿瘤微环境。
孟德尔遗传易感性 (MSMD) IL-12Rβ1 或 p40 缺失 患者对常见的病毒和细菌有抵抗力，但特异性地易感于弱毒力的分枝杆菌（如 卡介苗 BCG、环境分枝杆菌）和沙门氏菌。这证明了 IL-12-IFN-γ 轴是人类防御胞内细菌的绝对防线。

治疗策略：阻断与激活

  • 抗 p40 抗体 (Ustekinumab)：
    通过结合 p40 亚基，它一石二鸟地中和了 IL-12 和 IL-23。这对于治疗 Th1/Th17 混合驱动的自身免疫病极为有效。但单纯阻断 IL-23 (抗p19，如 Risankizumab) 在银屑病中显示出更优的效果，提示 IL-12 在某些组织修复中可能有益。
  • 肿瘤局部免疫激活：
    利用溶瘤病毒或 mRNA 疫苗在肿瘤局部表达 IL-12，旨在将“冷肿瘤”变为“热肿瘤”，激活肿瘤浸润淋巴细胞 (TILs) 而不引起全身毒性。

关键关联概念

  • IL-23： 与 IL-12 共享 p40 亚基但功能迥异（驱动 Th17）的细胞因子。
  • Th1细胞： IL-12 诱导产生的主要 T 细胞亚群，负责细胞免疫。
  • STAT4： IL-12 信号传导必不可少的转录因子。
  • IFN-γ： IL-12 诱导产生的最主要下游效应分子。
  • 乌司奴单抗 (Stelara)： 靶向 p40 的重磅药物。
       学术参考文献与权威点评

[1] Kobayashi M, et al. (1989). Identification and purification of natural killer cell stimulatory factor (NKSF), a cytokine with multiple biologic effects on human lymphocytes. Journal of Experimental Medicine.
[学术点评]：发现之源。该研究首次纯化并鉴定了 NKSF（后来命名为 IL-12），揭示了其作为 NK 细胞强效激活剂的功能，开启了 IL-12 研究的时代。

[2] Trinchieri G. (2003). Interleukin-12 and the regulation of innate resistance and adaptive immunity. Nature Reviews Immunology.
[学术点评]：权威综述。由 IL-12 领域的泰斗 Giorgio Trinchieri 撰写，系统阐述了 IL-12 在连接先天免疫与适应性免疫中的枢纽作用，是理解 Th1 反应的经典文献。

[3] Leonardi CL, et al. (2008). Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis. The Lancet.
[学术点评]：临床突破。PHOENIX 1 试验结果，证明了靶向 p40 亚基（阻断 IL-12/23）在银屑病治疗中的卓越疗效，确立了乌司奴单抗作为自身免疫病治疗的重磅地位。

IL-12 · 知识图谱关联
取自“https://www.yiliao.com/index.php?title=IL-12&oldid=312243”