VHL

VHL（Von Hippel-Lindau Tumor Suppressor）是细胞内的核心“氧气传感器”。作为一种 E3 泛素连接酶复合物的底物识别亚基，VHL 的主要职责是在氧气充足（常氧）时，识别并降解HIF-α（缺氧诱导因子），从而抑制血管生成。VHL 的功能缺失会导致细胞误认为处于持续缺氧状态（伪缺氧），进而导致 VEGF、EPO 等生长因子过度分泌，引发血管高度丰富的肿瘤。VHL 基因的种系突变导致VHL综合征（一种多系统肿瘤综合征），而其体细胞突变则是绝大多数散发性透明细胞肾癌 (ccRCC) 的驱动事件。针对 VHL 下游通路的 HIF-2α 抑制剂 Belzutifan 是近年来的里程碑式突破。

VHL Protein

Oxygen Sensor / Tumor Suppressor (点击展开)

                   VHL-HIF 泛素化复合物

E3 泛素连接酶 / 肾癌驱动基因

基因符号	VHL
全称	Von Hippel-Lindau Tumor Suppressor
染色体位置	3p25.3
Entrez ID	7428
OMIM ID	608537 (Gene) / 193300 (Syndrome)
UniProt	P40337
蛋白长度	213 AA (异构体 p24)
分子量	~24 kDa (p24) / ~19 kDa (p19)
亚细胞定位	细胞质, 细胞核
关键结构域	β-domain (结合HIF), α-domain (结合Elongin)
靶点药物	Belzutifan (靶向下游 HIF-2α)

分子机制：氧气感知的诺贝尔奖通路

VHL 是细胞感知氧气水平的核心枢纽。这一机制的发现使 William Kaelin 等人获得了 2019 年诺贝尔生理学或医学奖。

• 常氧状态 (Normoxia) - 降解：
  在氧气充足时，脯氨酸羟化酶 (PHD) 利用氧气将 HIF-α 蛋白上的特定脯氨酸残基羟化。VHL 蛋白专门识别这种“羟基化”的 HIF-α，并将其捕获，招募 E3 泛素连接酶复合物（包含 Elongin B/C, Cul2, Rbx1），给 HIF-α 打上泛素标签，送往蛋白酶体降解。结果：HIF 水平极低，血管生成受抑。
• 缺氧/突变状态 (Hypoxia/Mutation) - 稳定：
  当缺氧（PHD 无法工作）或 VHL 基因突变（无法识别 HIF）时，HIF-α 不被降解，而在细胞内大量累积并进入细胞核。它与 HIF-1β 结合，启动下游基因转录，包括 VEGF (血管生成), EPO (红细胞生成), PDGF (细胞生长)。
  后果： VHL 突变的肿瘤典型特征是“富血供”（Hypervascular），如血管母细胞瘤和透明细胞肾癌。

临床景观：VHL 综合征与肾癌

VHL 基因的异常既涉及罕见的遗传综合征，也是常见肾癌的主要驱动力。

疾病类型	突变背景	核心特征
VHL综合征	生殖系突变 (Germline)	常染色体显性遗传。特征为多器官肿瘤： 1. 中枢神经系统： 血管母细胞瘤 (Hemangioblastoma)，常见于小脑和脊髓。 2. 眼底： 视网膜血管瘤。 3. 肾脏： 双侧多发性透明细胞肾癌 (ccRCC)。 4. 其他： 嗜铬细胞瘤、胰腺囊肿。
散发性肾透明细胞癌 (ccRCC)	体细胞突变 (Somatic)	>90% 的散发性 ccRCC 存在 VHL 基因的失活（突变或启动子甲基化）。这是肾癌发生的最早期驱动事件（Truncal event），导致细胞内脂质和糖原堆积（由于 HIF 抑制线粒体呼吸，转向糖酵解），形成典型的“透明”胞浆。
楚瓦什红细胞增多症 (Chuvash Polycythemia)	特定位点突变 (R200W)	一种罕见的 VHL 纯合突变形式（非肿瘤性）。突变仅轻微影响 VHL 降解 HIF 的能力，导致 EPO 持续高水平分泌，引起红细胞增多，但通常不引发肿瘤。

治疗策略：从 VEGF 到 HIF-2α

针对 VHL 缺失导致的“假性缺氧”，治疗策略经历了从阻断下游效应分子（VEGF）到直接阻断转录因子（HIF）的进化。

• 抗血管生成药物 (VEGF TKIs)：
  如 舒尼替尼 (Sunitinib), 培唑帕尼。过去十几年的标准疗法，通过阻断 VHL 缺失导致过量分泌的 VEGF 来饿死肿瘤。
• HIF-2α 抑制剂 (Belzutifan / MK-6482)：
  商品名 Welireg。这是一种革命性的药物，能够特异性结合 HIF-2α 的 PAS-B 结构域，阻止其与 HIF-1β 形成二聚体，从而直接切断致癌信号。
  临床地位： 已获批用于治疗 VHL 综合征相关的肾癌、血管母细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤，使得许多患者免于重复的手术切除。

关键关联概念

• HIF-1α / HIF-2α： VHL 的直接底物，肾癌中 HIF-2α 的致癌作用更为关键。
• Belzutifan： 靶向 VHL 通路缺陷的精准药物。
• 血管母细胞瘤： VHL 综合征的中枢神经系统标志性肿瘤。
• E3泛素连接酶： VHL 的生化功能分类。
• 透明细胞肾癌： VHL 突变定义的癌症亚型。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Latif F, et al. (1993). Identification of the von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene. Science.
[学术点评]：基因发现。通过位置克隆技术成功分离出 VHL 基因，是理解遗传性肾癌和散发性肾癌分子机制的起点。

[2] Maxwell PH, ..., Ratcliffe PJ. (1999). The tumour suppressor protein VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygen-dependent proteolysis. Nature.
[学术点评]：机制确立（诺奖工作）。Peter Ratcliffe 团队揭示了 VHL 调节 HIF 的核心机制，解释了氧气感知如何与蛋白降解偶联，是 2019 年诺贝尔奖的关键依据之一。

[3] Jonasch E, et al. (2021). Belzutifan for Renal Cell Carcinoma in von Hippel–Lindau Disease. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：临床转化。报道了 HIF-2α 抑制剂 Belzutifan 在 VHL 综合征患者中的 II 期临床结果，显示出卓越的抗肿瘤活性和安全性，标志着 VHL 相关肿瘤进入了“去手术化”的药物治疗新时代。

[4] Kaelin WG Jr. (2007). The von Hippel-Lindau tumor suppressor protein: roles in cancer and oxygen sensing. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology.
[学术点评]：权威综述。由诺奖得主 William Kaelin 撰写，系统阐述了 VHL 蛋白的结构、功能域以及其在肿瘤发生中的多面角色。

VHL · 知识图谱关联

           HIF-1α • 透明细胞肾癌 • Belzutifan • 血管母细胞瘤 • 泛素化 • 诺贝尔奖 • VEGF • EPO • 氧气感知 • 3号染色体