“ISGs”的版本间的差异

来自医学百科
 
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     <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
 
     <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
 
         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
 
         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
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             <strong>TYK2</strong>（Tyrosine Kinase 2），即<strong>酪氨酸激酶 2</strong>，是 <strong>[[JAK激酶家族]]</strong>（包括 JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2）中首个被克隆的成员。作为 <strong>[[JAK-STAT]]</strong> 信号通路的核心组分，TYK2 主要介导 <strong>[[I型干扰素]]</strong> (IFN-alpha/beta)、<strong>[[白介素-12]]</strong> (IL-12) 和 <strong>[[白介素-23]]</strong> (IL-23) 的信号传导。它通过与细胞因子受体胞内段结合，将细胞外免疫指令转化为细胞内转录程序的改变。在病理状态下，TYK2 的异常激活是 <strong>[[银屑病]]</strong>、系统性红斑狼疮（SLE）及炎症性肠病（IBD）的关键驱动力。2025 年的临床进展表明，针对其独特的 <strong>JH2 假激酶结构域</strong> 开发的变构抑制剂已成为自身免疫病精准治疗的新里程碑。
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             <strong>ISGs</strong>（Interferon-Stimulated Genes），即<strong>干扰素刺激基因</strong>，是一类受干扰素（IFN）诱导表达的基因群，构成了脊椎动物<strong>先天免疫</strong>抗病毒防御的核心效应网络。当干扰素结合受体后，通过 <strong>[[JAK-STAT]]</strong> 通路激活转录因子复合物，诱导数百种具有生物活性的 ISGs 表达。这些基因编码的蛋白涵盖了从拦截病毒进入、降解核酸到抑制蛋白质翻译的全过程。2025 年的前沿医学研究表明，ISGs 的表达谱（<strong>[[IFN Signature]]</strong>）不仅是评估 <strong>[[系统性红斑狼疮]]</strong> 等自身免疫病活动度的核心指标，也是预测 <strong>[[肿瘤免疫检查点抑制剂]]</strong> 疗效的关键生物标志物。
 
         </p>
 
         </p>
 
     </div>
 
     </div>
  
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     <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
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     <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
 
          
 
          
 
         <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
 
         <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
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             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">TYK2 · 基因档案</div>
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             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">ISGs · 基因群档案</div>
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             <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Profile (点击展开)</div>
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             <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Immune Effector Gene Set (点击展开)</div>
 
         </div>
 
         </div>
 
          
 
          
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                 <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
 
                 <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
 
                      
 
                      
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                     [[文件:ISG_Induction_Pathway.png|100px|ISGs 诱导级联]]
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                     [[文件:TYK2_Structure_JH2_Pocket.png|100px|TYK2 蛋白结构]]
 
 
                 </div>
 
                 </div>
−
                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">JAK 通路免疫枢纽 / 变构调节靶点</div>
+
                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">先天免疫效应子 / 信号放大网络</div>
 
             </div>
 
             </div>
  
 
             <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
 
             <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因符号</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因类别</th>
−
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>TYK2</strong></td>
+
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">诱导型效应基因家族</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">全称</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">核心调控通路</th>
−
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">Tyrosine Kinase 2</td>
+
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">[[JAK-STAT 通路]]</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">关键转录因子</th>
−
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">19p13.2</td>
+
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">ISGF3 (STAT1-STAT2-IRF9)</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">顺式响应元件</th>
−
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">7297</td>
+
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;"><strong>[[ISRE]]</strong> / GAS</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC ID</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">成员数量</th>
−
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">12440</td>
+
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">约 300 至 500 个</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">典型代表</th>
−
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">P29597</td>
+
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">MX1, OAS1, ISG15, PKR</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">生物标志物</th>
−
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">~134 kDa</td>
+
                     <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">IFN Score (28 基因评分)</td>
−
                </tr>
 
−
                <tr>
 
−
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">核心结构域</th>
 
−
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">JH1 (激酶), JH2 (假激酶)</td>
 
−
                </tr>
 
−
                <tr>
 
−
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">关键抑制剂</th>
 
−
                     <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">[[德可伐替尼]] (Sotyktu)</td>
 
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
             </table>
 
             </table>
第65行： 第56行：
 
     </div>
 
     </div>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：JH2 变构调节与免疫信号</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：信号放大与抗病毒防御</h2>
 
      
 
      
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
−
         TYK2 的激活严格遵循 JAK 家族的二级联法则，其功能的特异性源于其与特定细胞因子受体链的物理配对。
+
         ISGs 的诱导是一个极高效率的信号级联放大过程，确保细胞在数分钟内从静息态转入防御态。
 
     </p>
 
     </p>
−
   
+
 
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>招募与反式磷酸化：</strong>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>启动：ISGF3 复合物形成</strong>
−
             <br>当 I 型干扰素或 IL-23 结合其受体后，TYK2 通过其 FERM 结构域与受体链（如 IFNAR1, IL-12RB1）结合。
+
             <br>干扰素分子（如 IFN-alpha）结合受体后激活 <strong>[[TYK2]]</strong> 和 JAK1，导致 STAT1 和 STAT2 磷酸化并与 IRF9 结合形成 ISGF3。
−
             <br>TYK2 与邻近的 JAK1/2 发生物理接近并互相磷酸化（反式磷酸化），激活各自的 JH1 催化结构域。</li>
+
             <br>该复合物入核结合在 ISGs 启动子区的<strong>干扰素刺激响应元件（ISRE）</strong>上，开启大规模转录。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>JH2 结构域的变构逻辑：</strong>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>执行：多维防御机制</strong>
−
             <br>TYK2 包含一个<strong>假激酶结构域</strong> (JH2)，它本身不具催化活性，但起着关键的负调节作用。
+
            <br>1. <strong>[[MX1]]：</strong> 形成低聚物环结构，特异性拦截并瓦解病毒核壳体。
−
             <br>在静息态，JH2 通过分子间互作钳制 JH1 的活性。变构抑制剂（如[[德可伐替尼]]）正是通过锁定 JH2 的这种抑制构象，实现了对信号的高灵敏度“关闭”。</li>
+
             <br>2. <strong>[[OAS]]/RNase L：</strong> 感应病毒 dsRNA 激活核糖核酸酶 L，降解所有细胞及病毒 RNA，切断复制模板。
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>下游效应：STAT 易位</strong>
+
             <br>3. <strong>[[PKR]]：</strong> 磷酸化 eIF2-alpha，通过全面关停细胞翻译程序来“冻结”病毒增殖。</li>
−
            <br>活化的 TYK2 磷酸化受体胞内段，招募 <strong>[[STAT3]]</strong>、STAT4 或 STAT1/2。
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>调节：[[ISG15]] 修饰</strong>
−
             <br>磷酸化的 STAT 蛋白形成二聚体并进入细胞核，直接启动诱导促炎因子表达的转录程序。</li>
+
             <br>ISG15 通过类似泛素化的过程（ISGylation）修饰蛋白，增强防御信号的稳定性并干扰病毒的出芽释放。</li>
 
     </ul>
 
     </ul>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：免疫过激与炎症驱动</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：从自身免疫到肿瘤微环境</h2>
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
−
         TYK2 的致病性主要体现在其对“炎症风暴”和“慢性自免”的维持作用。
+
         ISGs 的表达水平是机体免疫稳态的重要晴雨表：慢性高表达预示炎症损伤，而基线缺失则预示免疫逃逸。
 
     </p>
 
     </p>
 
     <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
 
     <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
 
             <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
 
             <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">疾病状态</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">临床状态</th>
 
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">病理生理机制</th>
 
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">病理生理机制</th>
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床意义与 Consequences</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床意义/ Consequences</th>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[银屑病]] (Psoriasis)</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[系统性红斑狼疮]]</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">IL-23/Th17 轴失调</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">持续性 I 型 IFN 刺激</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">TYK2 介导的 IL-23 信号驱动 <strong>Th17 细胞</strong> 产生 IL-17，导致角质形成细胞过度增殖和炎症。抑制 TYK2 可显著逆转皮肤表型。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">呈现强烈的“干扰素签名”，ISGs 水平与病情活动度（SLEDAI 评分）成正相关。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">系统性红斑狼疮 (SLE)</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[I型干扰素病]]</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">I 型干扰素信号亢进</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">内源性核酸降解缺陷</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">TYK2 是 I 型 IFN 信号的核心。临床研究证实，携带 TYK2 保护性变异（如 <strong>[[P1104A]]</strong>）的人群狼疮发病风险显著降低。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">如 TREX1 突变导致 ISGs 慢性激活，引起 Aicardi-Goutieres 综合征等严重的神经及皮肤炎症。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">炎症性肠病 (IBD)</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[肿瘤免疫治疗]]</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">粘膜免疫失衡</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">炎性肿瘤微环境</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">TYK2 参与 IL-12 信号传导，促进 Th1 反应。针对 TYK2 的干预目前已进入克罗恩病（CD）的高级临床阶段。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">ISG 高表达常预示肿瘤处于“热”状态，对 PD-1/L1 抑制剂的响应率显著提高。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
         </table>
 
         </table>
 
     </div>
 
     </div>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：从 ATP 竞争到 JH2 变构</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：调节“干扰素天平”</h2>
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
−
         TYK2 抑制剂的发展是激酶抑制剂领域“选择性”优化的范式转移。
+
         针对 ISGs 的药理干预目前呈现两极化趋势：在自免病中“关停”信号，在肿瘤中“模拟”感染。
 
     </p>
 
     </p>
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>变构抑制的革命 (Deucravacitinib)：</strong>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>抑制策略（自身免疫）：</strong>
−
             <br>传统的 JAK 抑制剂（如托法替布）作用于 JH1 催化位点，易引发 JAK2 相关的贫血和血栓风险。
+
             <br>利用 <strong>[[JAK抑制剂]]</strong>（如巴瑞替尼、乌帕替尼）或 <strong>[[TYK2变构抑制剂]]</strong>（如德可伐替尼）切断信号路径，阻止 ISGF3 形成，是治疗高干扰素血症的核心。</li>
−
            <br><strong>[[德可伐替尼]]</strong> 结合在 JH2 调节域的一个独特口袋。由于 JH2 在 JAK 家族间的序列差异极大，这实现了对 TYK2 的近乎绝对的选择性，极大改善了安全性。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>激活策略（抗病毒与肿瘤）：</strong>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>口服优势与依从性：</strong>
+
             <br>通过 <strong>[[STING激动剂]]</strong> 或 TLR 激动剂诱导内源性 IFN 产生，进而广泛激活下游 ISGs，构建强效的抗病毒或促免疫微环境。</li>
−
             <br>相比生物制剂（如 IL-17 单抗），TYK2 抑制剂作为口服小分子，不仅便于管理，且不会产生针对药物的抗体，适合长期慢性炎症管理。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>精准分层诊断：</strong>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>多靶点探索：</strong>
+
             <br>利用 <strong>[[NanoString]]</strong> 技术对 28 种核心 ISGs 进行定量测定，辅助医生决定免疫抑制剂的加减量。</li>
−
             <br>部分药物（如 Brepocitinib）同时针对 JAK1 和 TYK2，旨在通过更广谱的抑制来应对皮肌炎等重症免疫风暴。</li>
 
 
     </ul>
 
     </ul>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
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     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2>
−
     <div style="display: flex; flex-wrap: wrap; gap: 10px; margin-top: 15px;">
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     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
−
         <span style="background: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 6px 15px; border-radius: 20px; border: 1px solid #bfdbfe; font-size: 0.9em;">[[JAK-STAT]]</span>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[IFN Signature]]：</strong> 特征性的 ISGs 表达谱，自身免疫病的分子指纹。</li>
−
         <span style="background: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 6px 15px; border-radius: 20px; border: 1px solid #bfdbfe; font-size: 0.9em;">[[德可伐替尼]]</span>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[ISRE]]：</strong> 干扰素刺激响应元件，ISGs 转录的物理入口。</li>
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         <span style="background: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 6px 15px; border-radius: 20px; border: 1px solid #bfdbfe; font-size: 0.9em;">[[JH2 结构域]]</span>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[ISG15]]：</strong> 具有抗病毒和调节双重功能的泛素样蛋白。</li>
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         <span style="background: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 6px 15px; border-radius: 20px; border: 1px solid #bfdbfe; font-size: 0.9em;">[[I型干扰素]]</span>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[JAK-STAT]]：</strong> ISGs 诱导表达的必经生化通路。</li>
−
         <span style="background: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 6px 15px; border-radius: 20px; border: 1px solid #bfdbfe; font-size: 0.9em;">[[Th17 细胞]]</span>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[抗病毒状态]]：</strong> 由数百种 ISGs 协同构建的宿主防御壁垒。</li>
−
        <span style="background: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 6px 15px; border-radius: 20px; border: 1px solid #bfdbfe; font-size: 0.9em;">[[银屑病]]</span>
+
     </ul>
−
     </div>
 
  
 
     <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
 
     <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
第140行： 第129行：
 
          
 
          
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
−
             [1] <strong>Firmbach-Kraft I, Byers M, et al. (1990).</strong> <em>tyk2, prototype of a novel class of non-receptor tyrosine kinase genes.</em> <strong>[[Oncogene]]</strong>. <br>
+
             [1] <strong>Schoggins JW. (2019).</strong> <em>Interferon-Stimulated Genes: What Do They All Do?</em> <strong>[[Annual Review of Virology]]</strong>. <br>
−
             <span style="color: #475569;">[学术点评]：该研究首次完成了 TYK2 基因的克隆与鉴定，确立了其作为 JAK 激酶家族原型的科学地位。</span>
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             <span style="color: #475569;">[学术点评]：该项经典综述详尽分类了数百种 ISGs 的具体生化功能，是抗病毒免疫领域的基石文献。</span>
 
         </p>
 
         </p>
 
          
 
          
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
−
             [2] <strong>Burke JR, Cheng L, et al. (2019).</strong> <em>Autoimmune pathways are optimally sensitive to TYK2 inhibition.</em> <strong>[[Science Translational Medicine]]</strong>. <br>
+
             [2] <strong>Ivashkiv LB & Donlin LT. (2014).</strong> <em>Regulation of type I interferon responses.</em> <strong>[[Nature Reviews Immunology]]</strong>. <br>
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             <span style="color: #475569;">[学术点评]：解析了变构抑制剂通过结合 JH2 结构域实现高选择性的分子机理，为临床药物开发奠定了结构生物学基础。</span>
+
             <span style="color: #475569;">[学术点评]：解析了从受体感知到 ISRE 转录激活的动力学过程，为理解临床免疫风暴提供了理论支撑。</span>
 
         </p>
 
         </p>
 
          
 
          
−
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
+
         <p style="margin: 12px 0;">
−
             [3] <strong>Strober W, et al. (2022).</strong> <em>Deucravacitinib versus Placebo or Apremilast in Moderate-to-Severe Plaque Psoriasis.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]]</strong>. <br>
+
             [3] <strong>Schneider WM, et al. (2014).</strong> <em>Interferon-stimulated genes: a complex web of host defenses.</em> <strong>[[Annual Review of Immunology]]</strong>. <br>
−
             <span style="color: #475569;">[学术点评]：POETYK PSO 关键 III 期研究结果，证实了针对 TYK2 的精准干预在皮肤顽疾中的优异疗效与安全性。</span>
+
             <span style="color: #475569;">[学术点评]：探讨了 ISGs 在不同组织细胞中的特异性表达，解释了先天免疫防御的广谱性与特异性平衡。</span>
 
         </p>
 
         </p>
 
     </div>
 
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     <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
 
     <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
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         <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">TYK2 · 知识图谱关联</div>
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         <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">ISGs (干扰素刺激基因) · 知识图谱关联</div>
 
         <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
 
         <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
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             [[JAK激酶]] • [[STAT3]] • [[IL-23]] • [[德可伐替尼]] • [[JH2 结构域]] • [[银屑病]] • [[系统性红斑狼疮]] • [[变构抑制剂]]
+
             [[干扰素受体]] • [[ISRE]] • [[STAT1/STAT2]] • [[IRF9]] • [[抗病毒蛋白]] • [[IFN Signature]] • [[自身免疫病]] • [[JAK抑制剂]] • [[肿瘤微环境]]
 
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2025年12月31日 (三) 15:31的最新版本

ISGs（Interferon-Stimulated Genes），即干扰素刺激基因，是一类受干扰素（IFN）诱导表达的基因群，构成了脊椎动物先天免疫抗病毒防御的核心效应网络。当干扰素结合受体后，通过 JAK-STAT 通路激活转录因子复合物，诱导数百种具有生物活性的 ISGs 表达。这些基因编码的蛋白涵盖了从拦截病毒进入、降解核酸到抑制蛋白质翻译的全过程。2025 年的前沿医学研究表明，ISGs 的表达谱（IFN Signature）不仅是评估 系统性红斑狼疮 等自身免疫病活动度的核心指标，也是预测 肿瘤免疫检查点抑制剂 疗效的关键生物标志物。

ISGs · 基因群档案
Immune Effector Gene Set (点击展开)
先天免疫效应子 / 信号放大网络
基因类别 诱导型效应基因家族
核心调控通路 JAK-STAT 通路
关键转录因子 ISGF3 (STAT1-STAT2-IRF9)
顺式响应元件 ISRE / GAS
成员数量 约 300 至 500 个
典型代表 MX1, OAS1, ISG15, PKR
生物标志物 IFN Score (28 基因评分)

分子机制：信号放大与抗病毒防御

ISGs 的诱导是一个极高效率的信号级联放大过程，确保细胞在数分钟内从静息态转入防御态。

  • 启动：ISGF3 复合物形成
    干扰素分子（如 IFN-alpha）结合受体后激活 TYK2 和 JAK1，导致 STAT1 和 STAT2 磷酸化并与 IRF9 结合形成 ISGF3。
    该复合物入核结合在 ISGs 启动子区的干扰素刺激响应元件（ISRE）上，开启大规模转录。
  • 执行：多维防御机制
    1. MX1： 形成低聚物环结构，特异性拦截并瓦解病毒核壳体。
    2. OAS/RNase L： 感应病毒 dsRNA 激活核糖核酸酶 L，降解所有细胞及病毒 RNA，切断复制模板。
    3. PKR： 磷酸化 eIF2-alpha，通过全面关停细胞翻译程序来“冻结”病毒增殖。
  • 调节：ISG15 修饰
    ISG15 通过类似泛素化的过程（ISGylation）修饰蛋白，增强防御信号的稳定性并干扰病毒的出芽释放。

临床景观：从自身免疫到肿瘤微环境

ISGs 的表达水平是机体免疫稳态的重要晴雨表：慢性高表达预示炎症损伤，而基线缺失则预示免疫逃逸。

临床状态 病理生理机制 临床意义/ Consequences
系统性红斑狼疮 持续性 I 型 IFN 刺激 呈现强烈的“干扰素签名”，ISGs 水平与病情活动度（SLEDAI 评分）成正相关。
I型干扰素病 内源性核酸降解缺陷 如 TREX1 突变导致 ISGs 慢性激活，引起 Aicardi-Goutieres 综合征等严重的神经及皮肤炎症。
肿瘤免疫治疗 炎性肿瘤微环境 ISG 高表达常预示肿瘤处于“热”状态，对 PD-1/L1 抑制剂的响应率显著提高。

治疗策略：调节“干扰素天平”

针对 ISGs 的药理干预目前呈现两极化趋势：在自免病中“关停”信号，在肿瘤中“模拟”感染。

  • 抑制策略（自身免疫）：
    利用 JAK抑制剂（如巴瑞替尼、乌帕替尼）或 TYK2变构抑制剂（如德可伐替尼）切断信号路径，阻止 ISGF3 形成，是治疗高干扰素血症的核心。
  • 激活策略（抗病毒与肿瘤）：
    通过 STING激动剂 或 TLR 激动剂诱导内源性 IFN 产生，进而广泛激活下游 ISGs，构建强效的抗病毒或促免疫微环境。
  • 精准分层诊断：
    利用 NanoString 技术对 28 种核心 ISGs 进行定量测定，辅助医生决定免疫抑制剂的加减量。

关键相关概念

  • IFN Signature： 特征性的 ISGs 表达谱，自身免疫病的分子指纹。
  • ISRE： 干扰素刺激响应元件，ISGs 转录的物理入口。
  • ISG15： 具有抗病毒和调节双重功能的泛素样蛋白。
  • JAK-STAT： ISGs 诱导表达的必经生化通路。
  • 抗病毒状态： 由数百种 ISGs 协同构建的宿主防御壁垒。
       学术参考文献与权威点评

[1] Schoggins JW. (2019). Interferon-Stimulated Genes: What Do They All Do? Annual Review of Virology.
[学术点评]：该项经典综述详尽分类了数百种 ISGs 的具体生化功能，是抗病毒免疫领域的基石文献。

[2] Ivashkiv LB & Donlin LT. (2014). Regulation of type I interferon responses. Nature Reviews Immunology.
[学术点评]：解析了从受体感知到 ISRE 转录激活的动力学过程，为理解临床免疫风暴提供了理论支撑。

[3] Schneider WM, et al. (2014). Interferon-stimulated genes: a complex web of host defenses. Annual Review of Immunology.
[学术点评]：探讨了 ISGs 在不同组织细胞中的特异性表达，解释了先天免疫防御的广谱性与特异性平衡。

ISGs (干扰素刺激基因) · 知识图谱关联
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