TRK

TRK（Tropomyosin receptor kinase，原肌球蛋白受体激酶）是一个高度保守的受体酪氨酸激酶家族，包含 TrkA、TrkB 和 TrkC 三种亚型，分别由 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 基因编码。在生理状态下，TRK 主要在神经系统中表达，通过结合 神经营养因子（如 NGF, BDNF）调节神经元的存活与突触可塑性。在肿瘤学中，NTRK基因融合 是核心致癌驱动机制。TRK 抑制剂（如 拉罗替尼）的出现，标志着临床治疗进入了基于驱动基因而非肿瘤解剖位置的“不限癌种”靶向治疗新时代。

TRK (NTRK) · 档案

Target & Clinical Profile (点击展开)

                   TRK 受体结构

不限癌种治疗的核心靶点

受体亚型	TrkA, TrkB, TrkC
致癌变异	NTRK 基因融合
天然配体	NGF, BDNF, NT-3
主要药物	拉罗替尼, 恩曲替尼
检测标准	NGS, IHC, FISH
耐药突变	溶剂前沿突变 (G595R)

TRK 家族与 NTRK 基因融合的致癌机制

NTRK 基因融合是 TRK 通路异常激活的最主要方式。这种遗传变异通常由染色体易位引起，导致 NTRK 基因的激酶结构域与另一个伴侣基因（如 ETV6, TPM3, LMNA）的二聚化结构域错误融合。这种融合蛋白会在不依赖神经营养因子的情况下持续发生二聚化，诱发强烈的跨膜信号传递：

• 信号通路爆发： 持续激活下游 RAS/MAPK、PI3K/AKT 及 PLC-gamma 通路，直接驱动细胞无限增殖并逃避凋亡。
• 广泛的癌种分布： 虽然在肺癌、结直肠癌等常见癌种中发生率极低（小于 1%），但在某些罕见癌种（如 婴儿纤维肉瘤、乳腺分泌性癌）中，NTRK 融合的比例接近 100%。
• 跨组织特征： NTRK 融合具有高度的致癌驱动性，无论其发生在何种器官，其对 TRK 抑制剂的敏感性往往呈现跨癌种的一致性。

临床应用：从一代到二代抑制剂的进化

TRK 抑制剂的临床开发成功证实了“同病异治”向“异病同治”的理念转变。

药物名称	药学特性	临床地位/优势
拉罗替尼 (Larotrectinib)	第一代高度选择性 TRK 抑制剂。	ORR 超过 75%，疗效持久，被批准用于所有携带 NTRK 融合的晚期实体瘤。
恩曲替尼 (Entrectinib)	多靶点（TRK/ROS1/ALK）抑制剂。	具有极佳的 入脑性，是伴有 脑转移 患者的首选方案。
瑞普替尼 (Repotrectinib)	新一代紧凑型大环抑制剂。	专门针对 溶剂前沿突变，旨在克服一代药物产生的获得性耐药。

耐药挑战与精准检测

• 溶剂前沿突变 (Solvent Front Mutations)： 是一代 TKI 耐药的主要诱因，如 TrkA G595R 或 TrkC G623R。突变增加了激酶口袋的空间位阻，导致一代药物无法结合。
• 检测模态的选择： NGS（二代测序）是诊断基因融合的金标准，能够识别未知的融合伴侣。IHC 筛查具有高度敏感性，常作为初筛手段，但需 NGS 验证。
• 旁路激活： 部分肿瘤在 TRK 受抑制后，通过激活 MET 或 HER2 通路产生代偿性生长。

关键关联概念

• NTRK融合： 激活 TRK 家族成员的决定性遗传学特征。
• 不限癌种治疗： 现代肿瘤治疗中基于生物标志物而非发生部位的新范式。
• 拉罗替尼： 该领域首个获批且最具代表性的“广谱”靶向药。
• 神经营养因子： TRK 受体在生理状态下的天然配体。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Drilon A, et al. (2018). Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children. NEJM.
[学术点评]：基石研究。该文首次系统证明了拉罗替尼在不同癌种、不同年龄段患者中一致且强效的抗肿瘤活性。

[2] Amatu A, et al. (2019). NTRK gene fusions as novel targets of cancer therapy across solid tumours. Nature Reviews Clinical Oncology.
[学术点评]：权威综述。深度解析了 TRK 家族的生化特性、融合发生的流行病学特征及临床诊断的标准化路径。

[3] Doebele RC, et al. (2020). Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours. The Lancet Oncology.
[学术点评]：临床关键数据。确立了恩曲替尼在中枢神经系统浸润患者中的治疗地位，丰富了 TRK 抑制剂的用药选择。

TRK (原肌球蛋白受体激酶) · 知识图谱关联

            NTRK融合 • 拉罗替尼 • 恩曲替尼 • 不限癌种 • NGS • 溶剂前沿突变 • 婴儿纤维肉瘤 • RAS/MAPK • 神经营养因子