“KRAS”的版本间的差异

来自医学百科
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             <strong>KRAS</strong>（Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog），即<strong>Kirsten 鼠肉瘤病毒癌基因同源物</strong>，是人类癌症中最常见的突变[[原癌基因]]。它编码一种膜结合的 [[GTP酶]]（小 G 蛋白），充当细胞内信号转导的分子开关。在正常生理下，KRAS 在非活性的 <strong>[[GDP]]</strong> 结合态和活性的 <strong>[[GTP]]</strong> 结合态之间循环，调控 [[MAPK]] 和 [[PI3K]] 通路以控制细胞增殖。然而，在约 30% 的人类肿瘤（包括 90% 的<strong>[[胰腺癌]]</strong>、40% 的<strong>[[结直肠癌]]</strong>和 25% 的<strong>[[非小细胞肺癌]]</strong>）中，KRAS 发生错义突变（如 <strong>G12C</strong>, <strong>G12D</strong>, G12V），导致其被锁定在持续激活的 GTP 结合态，驱动肿瘤生长。由于其蛋白表面缺乏明显的小分子结合口袋，KRAS 曾长达 40 年被视为<strong>“不可成药”</strong>（Undruggable）靶点，直到 2013 年 [[Switch-II口袋]]的发现以及随后 <strong>[[索托拉西布]]</strong> (Sotorasib) 的问世才打破这一僵局。
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             <strong>KRAS</strong>（Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog），即<strong>Kirsten 鼠肉瘤病毒癌基因同源物</strong>，是人类癌症中最常见的突变<strong>[[原癌基因]]</strong>。它编码一种膜结合的 <strong>[[GTP酶]]</strong>（小 G 蛋白），充当细胞内信号转导的分子开关。在正常生理下，KRAS 在非活性的 <strong>[[GDP]]</strong> 结合态和活性的 <strong>[[GTP]]</strong> 结合态之间循环，调控 <strong>[[MAPK通路]]</strong> 和 [[PI3K]] 通路以控制细胞增殖。然而，在约 30% 的人类肿瘤（包括 90% 的<strong>[[胰腺癌]]</strong>、40% 的<strong>[[结直肠癌]]</strong>和 25% 的<strong>[[非小细胞肺癌]]</strong>）中，KRAS 发生错义突变（如 <strong>[[G12C]]</strong>, <strong>[[G12D]]</strong>, G12V），导致其被锁定在持续激活的 GTP 结合态，驱动肿瘤生长。由于其蛋白表面圆滑、缺乏明显的小分子结合口袋，KRAS 曾长达 40 年被视为<strong>“[[不可成药]]”</strong>（Undruggable）靶点，直到 2013 年 <strong>[[Switch-II口袋]]</strong> 的发现以及随后 <strong>[[索托拉西布]]</strong> (Sotorasib) 的问世才打破这一僵局。
 
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                 <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
 
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                     [Image of KRAS G12C inhibitor binding mechanism]
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                     [[文件:KRAS_G12C_Structure.png|100px|KRAS 分子开关]]
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                     [[文件:KRAS_G12C_Binding.png|100px|Switch-II 口袋结合]]
 
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                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">GTP酶 / 癌症之王 / 难成药靶点</div>
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                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">GTP酶 / 癌症之王 / 分子开关</div>
 
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                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
 
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
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                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">~21 kDa</td>
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                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">~21.6 kDa</td>
 
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                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">上游调控</th>
 
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">上游调控</th>
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                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">[[EGFR]], [[SOS1]] (GEF)</td>
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                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">[[EGFR]], [[SOS1]] (GEF), [[NF1]] (GAP)</td>
 
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                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">抑制剂</th>
 
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">抑制剂</th>
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                     <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">[[索托拉西布]], [[Adagrasib]] (G12C)</td>
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                     <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">[[索托拉西布]], [[阿达格拉西布]] (针对 G12C)</td>
 
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     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>正常循环 (GTPase Cycle)：</strong>
 
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>正常循环 (GTPase Cycle)：</strong>
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             <br>1. <strong>激活 (ON)：</strong> 上游受体（如 [[EGFR]]）激活鸟嘌呤核苷酸交换因子（<strong>[[GEF]]</strong>，如 [[SOS1]]），催化 KRAS 释放 GDP 并结合 GTP。
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             <br>1. <strong>激活 (ON)：</strong> 上游受体（如 [[EGFR]]）激活鸟嘌呤核苷酸交换因子（<strong>[[GEF]]</strong>，如 [[SOS1]]），催化 KRAS 释放 [[GDP]] 并结合 [[GTP]]。
 
             <br>2. <strong>失活 (OFF)：</strong> <strong>[[GTP酶激活蛋白]]</strong> ([[GAP]]，如 [[NF1]]) 结合 KRAS，加速其内在的 GTP 水解，使其变回 GDP 结合态，终止信号。</li>
 
             <br>2. <strong>失活 (OFF)：</strong> <strong>[[GTP酶激活蛋白]]</strong> ([[GAP]]，如 [[NF1]]) 结合 KRAS，加速其内在的 GTP 水解，使其变回 GDP 结合态，终止信号。</li>
 
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>致病突变 (Oncogenic Mutations)：</strong>
 
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>致病突变 (Oncogenic Mutations)：</strong>
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             <br>KRAS 的第 12、13 或 61 位[[密码子]]发生突变（最常见为 <strong>G12C</strong>, <strong>G12D</strong>, <strong>G12V</strong>）。这些位点位于 GTP 结合口袋附近。
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             <br>KRAS 的第 12、13 或 61 位[[密码子]]发生突变（最常见为 <strong>[[G12C]]</strong>, <strong>[[G12D]]</strong>, <strong>G12V</strong>）。这些位点位于 GTP 结合口袋附近。
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             <br><strong>后果：</strong> 突变产生的空间位阻使得 GAP 无法结合或无法发挥催化作用，导致 KRAS <strong>无法水解 GTP</strong>，被锁定在持续激活状态。</li>
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             <br><strong>后果：</strong> 突变产生的空间位阻使得 [[GAP]] 无法结合或无法发挥催化作用，导致 KRAS <strong>无法水解 GTP</strong>，被锁定在持续激活状态。</li>
 
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>下游通路：</strong>
 
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>下游通路：</strong>
 
             <br>持续激活的 KRAS-GTP 持续招募并激活：
 
             <br>持续激活的 KRAS-GTP 持续招募并激活：
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                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[胰腺导管腺癌]] (PDAC)</td>
 
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[胰腺导管腺癌]] (PDAC)</td>
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                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>G12D</strong> (40%), G12V (30%)</td>
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                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[G12D]]</strong> (40%), G12V (30%)</td>
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                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">超过 90% 的胰腺癌携带 KRAS 突变，是该病的起始驱动事件。由于缺乏针对 G12D 的有效药物，目前仍是“众癌之王”的主要原因。</td>
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                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">超过 90% 的胰腺癌携带 KRAS 突变，是该病的起始驱动事件。由于缺乏针对 G12D 的特效药，目前仍是“众癌之王”的主要原因，预后极差。</td>
 
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                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[非小细胞肺癌]] (NSCLC)</td>
 
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[非小细胞肺癌]] (NSCLC)</td>
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                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>G12C</strong> (40%), G12V (20%)</td>
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                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[G12C]]</strong> (40%), G12V (20%)</td>
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                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">吸烟者中常见。<strong>G12C</strong> 是目前唯一实现临床突破的亚型，直接推动了索托拉西布的获批。KRAS 突变通常与 [[EGFR]] 突变互斥。</td>
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                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">吸烟者中常见。<strong>G12C</strong> 是目前唯一实现临床突破的亚型，直接推动了[[索托拉西布]]的获批。KRAS 突变通常与 [[EGFR]] 突变互斥。</td>
 
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     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：攻克“不可成药”堡垒</h2>
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     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f17
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    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
 
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        KRAS 曾因表面平滑、缺乏深口袋以及对 GTP 的极高亲和力而被认为无法设计抑制剂。Shokat 教授发现的 Switch-II 口袋改变了历史。
 
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    </p>
 
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    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
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        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>G12C 共价抑制剂（已获批）：</strong>
 
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            <br><strong>[[索托拉西布]] (Sotorasib/AMG 510)：</strong> 2021 年 FDA 获批。
 
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            <br><strong>[[阿达格拉西布]] (Adagrasib/MRTX849)：</strong> 2022 年获批。
 
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            <br><em>机制：</em> 利用 G12C 突变产生的<strong>[[半胱氨酸]]</strong>残基，药物与 KRAS-GDP 结合态的 <strong>[[Switch-II口袋]]</strong> 形成共价键，将 KRAS 锁定在非活性的 GDP 状态。这利用了 KRAS 即使在突变时仍保留的微弱 GTP 水解循环。</li>
 
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        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>泛 KRAS / G12D 抑制剂（在研）：</strong>
 
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            <br><strong>[[MRTX1133]]：</strong> 针对 G12D 的非共价抑制剂，处于早期临床。
 
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            <br><strong>泛 KRAS (Pan-KRAS) 抑制剂：</strong> 旨在抑制所有突变亚型，解决旁路激活和反馈耐药问题。</li>
 
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        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>间接策略：</strong>
 
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            <br><strong>[[SOS1抑制剂]]：</strong> 阻断 GEF 功能，减少 GTP 装载。
 
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            <br><strong>[[SHP2抑制剂]]：</strong> 阻断上游信号汇聚点，常与 G12C 抑制剂联用以克服耐药。</li>
 
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    </ul>
 
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    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
 
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    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
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        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[G12C]]：</strong> KRAS 第 12 位甘氨酸突变为半胱氨酸，是靶向药物的突破口。</li>
 
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        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[不可成药]] (Undruggable)：</strong> KRAS 曾是该词的代名词。</li>
 
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        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[Switch-II口袋]]：</strong> Shokat 发现的隐蔽口袋，药物结合的关键位点。</li>
 
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        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[西妥昔单抗]]：</strong> KRAS 突变是该药的绝对禁忌证。</li>
 
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        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[GTP酶]]：</strong> KRAS 的生化功能分类。</li>
 
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    </ul>
 
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    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
 
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        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
 
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        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
−
            [1] <strong>Malumbres M, Barbacid M. (2003).</strong> <em>RAS oncogenes: the first 30 years.</em> <strong>[[Nature Reviews Cancer]]</strong>. <br>
 
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            <span style="color: #475569;">[学术点评]：历史回顾。系统总结了 RAS 基因发现三十年来的历程，阐明了其作为人类最重要致癌基因的地位，以及早期药物开发失败的原因。</span>
 
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        </p>
 
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−
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
−
            [2] <strong>Ostrem JM, Shokat KM, et al. (2013).</strong> <em>K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. <br>
 
−
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：破冰之作。Shokat 团队发现了 KRAS 表面此前未知的 [[Switch-II口袋]]，并设计了能与其共价结合的小分子，正式宣告 KRAS “不可成药”时代的终结。</span>
 
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        </p>
 
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        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
−
            [3] <strong>Hong DS, et al. (2020).</strong> <em>KRASG12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]] (NEJM)</strong>. <br>
 
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            <span style="color: #475569;">[学术点评]：CodeBreaK 100。这是首个针对 KRAS G12C 抑制剂的人体临床试验（FIH），结果显示索托拉西布在经治 NSCLC 患者中具有令人鼓舞的抗肿瘤活性。</span>
 
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        </p>
 
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        <p style="margin: 12px 0;">
 
−
            [4] <strong>Karapetis CS, et al. (2008).</strong> <em>K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]] (NEJM)</strong>. <br>
 
−
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：负向筛选。明确了 KRAS 突变状态是抗 EGFR 疗法（西妥昔单抗）疗效的独立预测因子，确立了结直肠癌治疗前必须检测 KRAS 的临床标准。</span>
 
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        </p>
 
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    </div>
 
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    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
 
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        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">KRAS · 知识图谱关联</div>
 
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        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
 
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            [[G12C]] • [[索托拉西布]] • [[胰腺癌]] • [[不可成药]] • [[Switch-II口袋]] • [[MAPK通路]] • [[G12D]] • [[SOS1]] • [[西妥昔单抗]] • [[非小细胞肺癌]]
 
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2025年12月31日 (三) 08:18的版本

KRAS（Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog），即Kirsten 鼠肉瘤病毒癌基因同源物，是人类癌症中最常见的突变原癌基因。它编码一种膜结合的 GTP酶（小 G 蛋白），充当细胞内信号转导的分子开关。在正常生理下，KRAS 在非活性的 GDP 结合态和活性的 GTP 结合态之间循环，调控 MAPK通路 和 PI3K 通路以控制细胞增殖。然而，在约 30% 的人类肿瘤（包括 90% 的胰腺癌、40% 的结直肠癌和 25% 的非小细胞肺癌）中，KRAS 发生错义突变（如 G12C, G12D, G12V），导致其被锁定在持续激活的 GTP 结合态，驱动肿瘤生长。由于其蛋白表面圆滑、缺乏明显的小分子结合口袋，KRAS 曾长达 40 年被视为“不可成药”（Undruggable）靶点，直到 2013 年 Switch-II口袋 的发现以及随后 索托拉西布 (Sotorasib) 的问世才打破这一僵局。

KRAS · 基因档案
Gene & Protein Profile (点击展开)
                    [Image of KRAS G12C inhibitor binding mechanism]
                   Switch-II 口袋结合
GTP酶 / 癌症之王 / 分子开关
基因符号 KRAS
全称 KRAS Proto-Oncogene, GTPase
染色体位置 12p12.1
Entrez ID 3845
HGNC ID 6407
UniProt P01116
分子量 ~21.6 kDa
上游调控 EGFR, SOS1 (GEF), NF1 (GAP)
抑制剂 索托拉西布, 阿达格拉西布 (针对 G12C)

分子机制：卡死的开关与信号风暴

KRAS 的功能依赖于其在两种构象之间的循环，突变破坏了这一精细的平衡，导致“油门”卡死。

  • 正常循环 (GTPase Cycle)：
    1. 激活 (ON)： 上游受体（如 EGFR）激活鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF，如 SOS1），催化 KRAS 释放 GDP 并结合 GTP。
    2. 失活 (OFF)： GTP酶激活蛋白 (GAP，如 NF1) 结合 KRAS，加速其内在的 GTP 水解，使其变回 GDP 结合态，终止信号。
  • 致病突变 (Oncogenic Mutations)：
    KRAS 的第 12、13 或 61 位密码子发生突变（最常见为 G12C, G12D, G12V）。这些位点位于 GTP 结合口袋附近。
    后果： 突变产生的空间位阻使得 GAP 无法结合或无法发挥催化作用，导致 KRAS 无法水解 GTP，被锁定在持续激活状态。
  • 下游通路：
    持续激活的 KRAS-GTP 持续招募并激活：
    - RAF/MEK/ERK： 驱动细胞周期进展和增殖。
    - PI3K/AKT/mTOR： 促进细胞存活，抑制凋亡。

临床景观：三大癌王的共同推手

KRAS 突变的类型具有明显的组织特异性，这对药物开发和伴随诊断至关重要。

癌种 主要突变亚型 临床意义
胰腺导管腺癌 (PDAC) G12D (40%), G12V (30%) 超过 90% 的胰腺癌携带 KRAS 突变，是该病的起始驱动事件。由于缺乏针对 G12D 的特效药，目前仍是“众癌之王”的主要原因，预后极差。
非小细胞肺癌 (NSCLC) G12C (40%), G12V (20%) 吸烟者中常见。G12C 是目前唯一实现临床突破的亚型，直接推动了索托拉西布的获批。KRAS 突变通常与 EGFR 突变互斥。
结直肠癌 (CRC) G12D, G12V 约 40-50% 的患者携带。关键意义： KRAS 突变是抗 EGFR 抗体（西妥昔单抗/帕尼单抗）的负向预测因子，突变患者不能从抗 EGFR 治疗中获益。 
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