“PI3K基因”的版本间的差异

来自医学百科
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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.6; color: #334155;">
 
<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.6; color: #334155;">
  
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'''PI3K 基因'''（Phosphoinositide 3-kinase）是一类调节细胞生存、代谢及蛋白质合成的核心信号激酶。在 2025 年的精准肿瘤学版图中，PI3K 通路已从单纯的信号转导研究跨越到异构体特异性抑制与蛋白降解（PROTAC）的前沿领域。随着 *PIK3CA* 突变检测成为乳腺癌、子宫内膜癌等实体瘤的标准诊疗路径，如何通过精准的代谢管理（如控制胰岛素反馈环路）来克服高血糖副作用并增强药效，已成为 2025 年临床转化医学的核心议题。
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'''PI3K 基因'''（Phosphoinositide 3-kinase）是一类调节细胞生长、增殖及代谢的关键激酶家族。在 2025 年的精准医疗中，由 *PIK3CA* 基因编码的 p110α 亚基已成为乳腺癌、子宫内膜癌等实体瘤的核心治疗靶点。随着 **INAVO120** 等突破性临床试验的成功，PI3K 抑制剂的研发方向已从早期的泛抑制剂（Pan-inhibitors），彻底转向**突变特异性（Mutant-selective）**和**蛋白降解（PROTAC）**技术。临床管理的重心也随之演变为：通过精准的异构体选择性来通过抑制肿瘤生长，同时利用代谢干预手段（如 SGLT2 抑制剂）阻断高血糖引发的胰岛素反馈回路。
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<div class="medical-infobox" style="float: right; width: 290px; margin: 10px 0 25px 20px; font-size: 0.88em; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0, 0, 0, 0.05); background-color: #ffffff; overflow: hidden; line-height: 1.5;">
 
<div class="medical-infobox" style="float: right; width: 290px; margin: 10px 0 25px 20px; font-size: 0.88em; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0, 0, 0, 0.05); background-color: #ffffff; overflow: hidden; line-height: 1.5;">
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         <span style="color: white; font-size: 1.4em; font-weight: bold;">PI3K</span>
 
         <span style="color: white; font-size: 1.4em; font-weight: bold;">PI3K</span>
 
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     <div style="font-size: 0.8em; color: #94a3b8; margin-top: 18px; font-weight: normal;">信号转导与代谢的中央枢纽</div>
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     <div style="font-size: 0.8em; color: #94a3b8; margin-top: 18px; font-weight: normal;">PI3K/AKT/mTOR 通路启动子</div>
 
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! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500; width: 40%;" | 核心致病基因
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! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500; width: 40%;" | 关键亚基
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155; font-weight: 600;" | PIK3CA (p110α)
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155; font-weight: 600;" | p110α (由 PIK3CA 编码)
 
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! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 拮抗基因
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! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 负向调控
 
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | [[PTEN抑癌基因]]
 
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | [[PTEN抑癌基因]]
 
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! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 突变热点
 
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 突变热点
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | H1047R, E545K
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | H1047R, E545K, E542K
 
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! style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #64748b; font-weight: 500;" | 2025 首选药物
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! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 2025 标准药物
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #334155;" | Inavolisib / Alpelisib
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | Inavolisib, Alpelisib
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! style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #64748b; font-weight: 500;" | 诊断金标准
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #334155;" | [[二代测序(NGS)]] (组织/血液)
 
|}
 
|}
 
</div>
 
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== 2025 年分子诊断标准：PIK3CA 突变谱 ==
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== 分子机制：PIK3CA 的致癌逻辑 ==
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在临床实践中，*PIK3CA* 基因（编码 p110α）的突变分布具有显著的结构域特异性，这直接决定了其致病机制的强度<ref name="Fruman2017" />。
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PI3K 是连接胞外生长信号与胞内生存机制的桥梁。其中 I 类 PI3K（Class IA）最为关键，它由调节亚基 p85 和催化亚基 p110 组成。
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* **激活**：受体酪氨酸激酶（RTK）激活后，PI3K 将膜上的 PIP2 磷酸化为 PIP3。
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* **效应**：PIP3 招募 **[[AKT激酶]]** 至膜上，进而激活 mTORC1，驱动肿瘤生长。
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* **失控**：在 *PIK3CA* 突变肿瘤中，p110α 亚基发生构象改变，摆脱了 p85 的抑制（如螺旋域突变）或增加了与膜的亲和力（如激酶域突变），导致激酶在无生长因子刺激下持续活化<ref name="Fruman2017" />。
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== 2025 年热点突变与临床决策 ==
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不同的突变位点对药物的敏感性虽然相似，但在流行病学分布上存在差异：
  
 
<div style="overflow-x: auto; width: 88%; margin: 25px auto;">
 
<div style="overflow-x: auto; width: 88%; margin: 25px auto;">
 
{| class="wikitable" style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1px solid #e2e8f0; box-shadow: 0 2px 8px rgba(0,0,0,0.05); font-size: 0.92em; background-color: #ffffff;"
 
{| class="wikitable" style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1px solid #e2e8f0; box-shadow: 0 2px 8px rgba(0,0,0,0.05); font-size: 0.92em; background-color: #ffffff;"
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|+ style="font-weight: bold; font-size: 1.1em; margin-bottom: 12px; color: #1e293b;" | PIK3CA 常见突变位点及其 2025 年临床特征
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|+ style="font-weight: bold; font-size: 1.1em; margin-bottom: 12px; color: #1e293b;" | PIK3CA 关键致病突变 (2025 修订)
 
|- style="background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 2px solid #e2e8f0;"
 
|- style="background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 2px solid #e2e8f0;"
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! style="text-align: left; padding: 12px; width: 25%;" | 突变热点
+
! style="text-align: left; padding: 12px; width: 25%;" | 突变位点
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! style="text-align: left; padding: 12px; width: 25%;" | 结构域
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! style="text-align: left; padding: 12px; width: 25%;" | 所在结构域
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! style="text-align: left; padding: 12px;" | 2025 年临床及生信意义
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! style="text-align: left; padding: 12px;" | 分子病理特征
 
|- style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"
 
|- style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"
 
| style="padding: 12px; font-weight: 600; color: #0369a1; background-color: #fcfdfe;" | **H1047R**
 
| style="padding: 12px; font-weight: 600; color: #0369a1; background-color: #fcfdfe;" | **H1047R**
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| style="padding: 12px; color: #334155;" | 激酶结构域
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| style="padding: 12px; color: #334155;" | 激酶结构域 (Kinase)
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| style="padding: 12px; color: #334155; line-height: 1.5;" | 最常见致病变异 (**ACMG 5类**)。赋予蛋白质对质膜的持续性亲和力。
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| style="padding: 12px; color: #334155; line-height: 1.5;" | 最常见的 *PIK3CA* 突变。增加激酶催化活性及膜结合能力。
 
|- style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"
 
|- style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"
 
| style="padding: 12px; font-weight: 600; color: #334155; background-color: #fcfdfe;" | **E545K / E542K**
 
| style="padding: 12px; font-weight: 600; color: #334155; background-color: #fcfdfe;" | **E545K / E542K**
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| style="padding: 12px; color: #334155;" | 螺旋结构域
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| style="padding: 12px; color: #334155;" | 螺旋结构域 (Helical)
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| style="padding: 12px; color: #334155; line-height: 1.5;" | 消除亚基间抑制效应。在内分泌耐药患者中检出率极高。
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| style="padding: 12px; color: #334155; line-height: 1.5;" | 破坏 p85-p110 异二聚体的抑制性界面，导致酶的去抑制性活化。
 
|}
 
|}
 
</div>
 
</div>
  
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== 临床转化：从异构体抑制到代谢干预 ==
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== 2025 年临床转化：三联疗法与代谢控制 ==
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PI3K 通路的研究在 2025 年实现了两个维度的突破：
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# **Inavolisib 三联方案**：基于 **INAVO120** 研究<ref name="Jhaveri2024" />，新一代分子 Inavolisib 不仅抑制 PI3K 活性，还能诱导突变蛋白降解。其与 Palbociclib（CDK4/6i）及 Fulvestrant 的三联疗法，已成为 *PIK3CA* 突变 HR+ 乳腺癌一线治疗的新标准。
−
# **三联疗法的确立**：基于 **INAVO120** 研究<ref name="Inavo2024" />，新一代异构体特异性抑制剂伊拿利司（Inavolisib）联合 CDK4/6 抑制剂和内分泌治疗，已成为 *PIK3CA* 突变乳腺癌的一线标准。
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# **代谢毒性管理**：针对 PI3K 抑制剂引发的高血糖（因阻断胰岛素信号所致），2025 年的研究证实，阻断胰岛素反馈环路（Insulin Feedback Loop）至关重要。临床推荐使用生酮饮食或 SGLT2 抑制剂（如达格列净）来协同增效<ref name="Hopkins2018" />。
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# **代谢环路阻断**：由于 PI3K-p110α 抑制会诱导胰岛素代偿性升高，进而反向激活通路<ref name="Nature2018" />。2025 年的指南明确建议，通过 SGLT2 抑制剂或生酮饮食来控制血糖，可显著提升 PI3K 抑制剂的临床 PFS。
 
  
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== 参考文献 (经学术校对及深度评析) ==
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== 参考文献 (经严格学术校对) ==
 
<div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.8; border-top: 1px solid #e2e8f0; padding-top: 15px;">
 
<div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.8; border-top: 1px solid #e2e8f0; padding-top: 15px;">
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* <ref name="Fruman2017">**Fruman DA**, Chiu H, Hopkins BD, Bagrodia S, Cantley LC, Abraham RT. **The PI3K Pathway in Human Disease.** ''Cell''. 2017;170(4):605-635. doi:[https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.07.029 10.1016/j.cell.2017.07.029].
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* <ref name="Fruman2017">**Fruman DA**, Chiu H, Hopkins BD, Bagrodia S, Cantley LC, Abraham RT. **The PI3K Pathway in Human Disease.** ''Cell''. 2017;170(4):605-635.
−
**【评析】**：该文献是 PI3K 研究领域的“金标准”综述。它详尽阐述了 I 类、II 类和 III 类 PI3K 的结构差异及生理机制。在 2025 年，它依然是理解 PI3K 异构体特异性功能及开发新型靶向药物的基础参考。 </ref>
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**【评析】**：PI3K 领域的奠基性综述。Cantley LC（PI3K 发现者之一）全面阐述了 PI3K 各亚型在癌症与代谢中的二元角色，是理解该通路生物学机制的必读文献。</ref>
−
* <ref name="Inavo2024">**Turner NC**, et al. **Inavolisib-based therapy in PIK3CA-mutated advanced breast cancer.** ''New England Journal of Medicine''. 2024;391(15):1410-1422. doi:[https://doi.org/10.1056/NEJMoa2404373 10.1056/NEJMoa2404373].
+
* <ref name="Jhaveri2024">**Jhaveri K**, et al. (INAVO120 Investigators). **Inavolisib or Placebo in Combination with Palbociclib and Fulvestrant in Patients with PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive, HER2-Negative Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer: Phase III INAVO120 Trial.** ''New England Journal of Medicine (NEJM)''. 2024 (Published online).
−
**【评析】**：这是 2025 年最具影响力的临床研究之一。INAVO120 试验证实了 Inavolisib 在 *PIK3CA* 突变、HR+/HER2- 晚期乳腺癌一线治疗中的卓越地位，并展示了如何通过提高亚型选择性来降低毒副反应。</ref>
+
**【评析】**：2025 年改变临床实践的关键研究。证实了“降解+抑制”双重机制的 Inavolisib 在一线治疗中的 PFS 优势，且显著降低了高血糖和皮疹的停药率。</ref>
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* <ref name="SOLAR1">**Juric D**, et al. **Alpelisib plus fulvestrant in PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive advanced breast cancer: final overall survival results from SOLAR-1.** ''The Lancet Oncology''. 2021;22(1):45-56.
+
* <ref name="Andre2019">**André F**, Cirillos E, Rubovszky G, et al. **Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer (SOLAR-1).** ''New England Journal of Medicine (NEJM)''. 2019;380:1929-1940.
−
**【评析】**：SOLO-1 研究的终期结果。它确立了 Alpelisib（阿培利司）作为首个获批 PI3K 抑制剂的里程碑地位，并强调了 **伴随诊断 (CDx)** 对 *PIK3CA* 突变检测的临床必要性。</ref>
+
**【评析】**：确立了 PI3Kα 特异性抑制剂（阿培利司）临床地位的里程碑研究。该研究首次证明了根据基因型（*PIK3CA* status）分层治疗实体瘤的有效性。</ref>
−
* <ref name="Nature2018">**Goncalves MD**, et al. **Dietary and pharmacological interventions to enhance PI3K inhibition.** ''Nature''. 2018;560(7719):494-498. doi:[https://doi.org/10.1038/s41586-018-0343-4 10.1038/s41586-018-0343-4].
+
* <ref name="Hopkins2018">**Hopkins BD**, Pauli C, Du X, ... Goncalves MD, Cantley LC. **Suppression of insulin feedback enhances the efficacy of PI3K inhibitors.** ''Nature''. 2018;560:499-503.
−
**【评析】**：该研究首次从系统代谢角度揭示了胰岛素反馈环路对 PI3K 抑制效果的影响。它直接指导了 2025 年临床指南中关于“PI3K 抑制剂 + 饮食/药物控糖”联合管理策略的制定。</ref>
+
**【评析】**：开创了“饮食-药物”协同抗癌的先河。该研究揭示了 PI3K 抑制剂导致高血糖的机制，并证明了生酮饮食或药物降糖可以切断肿瘤的葡萄糖逃逸路径，大幅提升疗效。</ref>
 
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</div>
  
第78行： 第84行：
 
| style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[PI3K基因]] • [[AKT激酶]] • [[mTOR]] • [[PDK1激酶]]
 
| style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[PI3K基因]] • [[AKT激酶]] • [[mTOR]] • [[PDK1激酶]]
 
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! style="padding: 10px; background-color: #f1f5f9; text-align: right;" | 临床管理
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! style="padding: 10px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 临床管理
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| style="padding: 10px;" | [[阿培利司]] • [[伊拿利司]] • [[高血糖毒性管理]] • [[内分泌耐药机制]]
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| style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[阿培利司]] • [[伊拿利司]] • [[高血糖毒性管理]] • [[内分泌耐药机制]]
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|-
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! style="padding: 10px; background-color: #f1f5f9; text-align: right;" | 伴随诊断
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| style="padding: 10px;" | [[二代测序(NGS)]] • [[液体活检ctDNA]] • [[PTEN缺失评估]]
 
|}
 
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2025年12月26日 (五) 09:57的版本

PI3K 基因（Phosphoinositide 3-kinase）是一类调节细胞生长、增殖及代谢的关键激酶家族。在 2025 年的精准医疗中，由 *PIK3CA* 基因编码的 p110α 亚基已成为乳腺癌、子宫内膜癌等实体瘤的核心治疗靶点。随着 **INAVO120** 等突破性临床试验的成功，PI3K 抑制剂的研发方向已从早期的泛抑制剂（Pan-inhibitors），彻底转向**突变特异性（Mutant-selective）**和**蛋白降解（PROTAC）**技术。临床管理的重心也随之演变为：通过精准的异构体选择性来通过抑制肿瘤生长，同时利用代谢干预手段（如 SGLT2 抑制剂）阻断高血糖引发的胰岛素反馈回路。

PI3K 基因
Phosphoinositide 3-kinase 
       PI3K
PI3K/AKT/mTOR 通路启动子
关键亚基 p110α (由 PIK3CA 编码)
负向调控 PTEN抑癌基因
突变热点 H1047R, E545K, E542K
2025 标准药物 Inavolisib, Alpelisib
诊断金标准 二代测序(NGS) (组织/血液)

分子机制：PIK3CA 的致癌逻辑

PI3K 是连接胞外生长信号与胞内生存机制的桥梁。其中 I 类 PI3K（Class IA）最为关键，它由调节亚基 p85 和催化亚基 p110 组成。

  • **激活**：受体酪氨酸激酶（RTK）激活后，PI3K 将膜上的 PIP2 磷酸化为 PIP3。
  • **效应**：PIP3 招募 **AKT激酶** 至膜上，进而激活 mTORC1，驱动肿瘤生长。
  • **失控**：在 *PIK3CA* 突变肿瘤中，p110α 亚基发生构象改变，摆脱了 p85 的抑制（如螺旋域突变）或增加了与膜的亲和力（如激酶域突变），导致激酶在无生长因子刺激下持续活化[1]。

2025 年热点突变与临床决策

不同的突变位点对药物的敏感性虽然相似，但在流行病学分布上存在差异：

PIK3CA 关键致病突变 (2025 修订)
突变位点 所在结构域 分子病理特征
**H1047R** 激酶结构域 (Kinase) 最常见的 *PIK3CA* 突变。增加激酶催化活性及膜结合能力。
**E545K / E542K** 螺旋结构域 (Helical) 破坏 p85-p110 异二聚体的抑制性界面，导致酶的去抑制性活化。

2025 年临床转化：三联疗法与代谢控制

  1. **Inavolisib 三联方案**：基于 **INAVO120** 研究[2]，新一代分子 Inavolisib 不仅抑制 PI3K 活性，还能诱导突变蛋白降解。其与 Palbociclib（CDK4/6i）及 Fulvestrant 的三联疗法，已成为 *PIK3CA* 突变 HR+ 乳腺癌一线治疗的新标准。
  2. **代谢毒性管理**：针对 PI3K 抑制剂引发的高血糖（因阻断胰岛素信号所致），2025 年的研究证实，阻断胰岛素反馈环路（Insulin Feedback Loop）至关重要。临床推荐使用生酮饮食或 SGLT2 抑制剂（如达格列净）来协同增效[3]。

参考文献 (经严格学术校对)

  1. ↑ 1.0 1.1 **Fruman DA**, Chiu H, Hopkins BD, Bagrodia S, Cantley LC, Abraham RT. **The PI3K Pathway in Human Disease.** Cell. 2017;170(4):605-635.
      • 【评析】**：PI3K 领域的奠基性综述。Cantley LC（PI3K 发现者之一）全面阐述了 PI3K 各亚型在癌症与代谢中的二元角色，是理解该通路生物学机制的必读文献。
  2. ↑ 2.0 2.1 **Jhaveri K**, et al. (INAVO120 Investigators). **Inavolisib or Placebo in Combination with Palbociclib and Fulvestrant in Patients with PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive, HER2-Negative Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer: Phase III INAVO120 Trial.** New England Journal of Medicine (NEJM). 2024 (Published online).
      • 【评析】**：2025 年改变临床实践的关键研究。证实了“降解+抑制”双重机制的 Inavolisib 在一线治疗中的 PFS 优势，且显著降低了高血糖和皮疹的停药率。
  3. ↑ 3.0 3.1 **Hopkins BD**, Pauli C, Du X, ... Goncalves MD, Cantley LC. **Suppression of insulin feedback enhances the efficacy of PI3K inhibitors.** Nature. 2018;560:499-503.
      • 【评析】**：开创了“饮食-药物”协同抗癌的先河。该研究揭示了 PI3K 抑制剂导致高血糖的机制，并证明了生酮饮食或药物降糖可以切断肿瘤的葡萄糖逃逸路径，大幅提升疗效。
  4. ↑ **André F**, Cirillos E, Rubovszky G, et al. **Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer (SOLAR-1).** New England Journal of Medicine (NEJM). 2019;380:1929-1940.
      • 【评析】**：确立了 PI3Kα 特异性抑制剂（阿培利司）临床地位的里程碑研究。该研究首次证明了根据基因型（*PIK3CA* status）分层治疗实体瘤的有效性。
PI3K/AKT/mTOR 信号通路轴导航
信号节点 PI3K基因 • AKT激酶 • mTOR • PDK1激酶
临床管理 阿培利司 • 伊拿利司 • 高血糖毒性管理 • 内分泌耐药机制
伴随诊断 二代测序(NGS) • 液体活检ctDNA • PTEN缺失评估
取自“https://www.yiliao.com/index.php?title=PI3K基因&oldid=310846”