“PI3K基因”的版本间的差异

来自医学百科
（建立内容为“<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.6; color: #334155;"> '''PI3K 基因'''（Phosphoinositide 3-kinase）是指编码磷脂酰肌醇-3-激酶家族的一…”的新页面）
 
第1行： 第1行：
 
<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.6; color: #334155;">
 
<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.6; color: #334155;">
  
−
'''PI3K 基因'''（Phosphoinositide 3-kinase）是指编码磷脂酰肌醇-3-激酶家族的一系列基因，其中最受临床关注的是位于 3 号染色体上的 *PIK3CA* 基因。在 2025 年的精准肿瘤学版图中，PI3K 通路已从单纯的信号转导研究跃升为克服内分泌治疗耐药和靶向药物开发的核心战场。随着阿培利司（Alpelisib）等异构体特异性抑制剂的广泛应用，以及 2025 年新型降解剂（PROTAC）进入临床，PI3K 突变检测已成为乳腺癌、结直肠癌等实体瘤精准用药的必备环节。如何通过精准区分 PI3K 不同亚型（α, β, δ, γ）的功能，以减少高血糖等伴随毒性，是 2025 年临床转化医学面临的关键挑战。
+
'''PI3K 基因'''（Phosphoinositide 3-kinase）是调节细胞生存、增殖和代谢的核心信号中枢。在 2025 年的肿瘤精准治疗体系中，PI3K 通路的异常激活被视为实体瘤（如乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌）产生获得性耐药的“主控开关”。随着首个异构体特异性抑制剂阿培利司（Alpelisib）的成功及新一代降解剂（PROTAC）的涌现，PI3K 的研究重心已从单纯的激酶抑制转向了对亚型特异性毒性的精准管控以及与内分泌疗法、免疫疗法的深度协同。在 2025 年的临床语境下，PI3K 突变不仅是治疗靶点，更是通过液体活检（ctDNA）动态监测疾病演进的关键分子标志。
−
 
 
−
 
 
  
 
<div class="medical-infobox" style="float: right; width: 280px; margin: 10px 0 25px 20px; font-size: 0.88em; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0, 0, 0, 0.05); background-color: #ffffff; overflow: hidden; line-height: 1.5;">
 
<div class="medical-infobox" style="float: right; width: 280px; margin: 10px 0 25px 20px; font-size: 0.88em; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0, 0, 0, 0.05); background-color: #ffffff; overflow: hidden; line-height: 1.5;">
第11行： 第9行：
 
| colspan="2" |
 
| colspan="2" |
 
<div class="infobox-image-wrapper" style="padding: 35px; background-color: #ffffff; text-align: center;">
 
<div class="infobox-image-wrapper" style="padding: 35px; background-color: #ffffff; text-align: center;">
−
     <div style="width: 70px; height: 70px; margin: 0 auto; background: linear-gradient(135deg, #06b6d4 0%, #0891b2 100%); border-radius: 20px; display: flex; align-items: center; justify-content: center; box-shadow: 0 4px 12px rgba(8, 145, 178, 0.2);">
+
     <div style="width: 70px; height: 70px; margin: 0 auto; background: linear-gradient(135deg, #0ea5e9 0%, #2563eb 100%); border-radius: 20px; display: flex; align-items: center; justify-content: center; box-shadow: 0 4px 12px rgba(37, 99, 235, 0.2);">
 
         <span style="color: white; font-size: 1.4em; font-weight: bold;">PI3K</span>
 
         <span style="color: white; font-size: 1.4em; font-weight: bold;">PI3K</span>
 
     </div>
 
     </div>
−
     <div style="font-size: 0.8em; color: #94a3b8; margin-top: 18px; font-weight: normal;">细胞存活与代谢的关键调节轴</div>
+
     <div style="font-size: 0.8em; color: #94a3b8; margin-top: 18px; font-weight: normal;">细胞生长与代谢的中央调节器</div>
 
</div>
 
</div>
 
|-
 
|-
−
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500; width: 40%;" | 核心成员
+
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500; width: 40%;" | 核心致病基因
−
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155; font-weight: 600;" | PIK3CA, PIK3CB
+
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155; font-weight: 600;" | PIK3CA (p110α)
 
|-
 
|-
−
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 功能分类
+
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 催化底物
−
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | I、II、III 类 PI3K
+
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | PIP2 转化为 PIP3
 
|-
 
|-
−
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 关键突变位点
+
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 拮抗基因
−
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | H1047R, E545K
+
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | [[PTEN抑癌基因]]
 
|-
 
|-
−
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 靶向药物
+
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 突变频率
−
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | 阿培利司、伊拿利司
+
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | HR+ 乳腺癌中约 40%
 
|-
 
|-
−
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #64748b; font-weight: 500;" | 2025 重点
+
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #64748b; font-weight: 500;" | 2025 重点药物
−
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #334155;" | 异构体特异性抑制
+
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #334155;" | Alpelisib, Inavolisib
 
|}
 
|}
 
</div>
 
</div>
  
−
== 生物学功能与分类 ==
+
== 分子生物学机制 ==
−
PI3K 家族根据其结构和底物特异性分为三类，其中 I 类 PI3K 与人类肿瘤的关系最为紧密。
+
PI3K 是一个异二聚体酶，由一个催化亚基（p110）和一个调节亚基（p85）组成。
  
 +
# **信号转导**：当生长因子与受体酪氨酸激酶（RTK）结合后，PI3K 被招募至质膜，将磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）磷酸化为磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）。
 +
# **下游激活**：PIP3 作为第二信使，招募并激活 AKT 和 PDK1，进而触发 mTOR 通路，调控细胞蛋白质合成和细胞周期。
 +
# **稳态控制**：该过程受 **[[PTEN抑癌基因]]** 的负向调节，PTEN 负责将 PIP3 去磷酸化还原为 PIP2。
  
  
−
<div style="overflow-x: auto; width: 88%; margin: 25px auto;">
+
 
 +
== PIK3CA 热点突变分析 ==
 +
在 2025 年的肿瘤基因报告中，*PIK3CA* 基因（编码 p110α）的突变通常集中在三个主要“热点”区域，这些突变均会导致激酶活性的持续性诱导：
 +
 
 +
<div style="overflow-x: auto; width: 85%; margin: 25px auto;">
 
{| class="wikitable" style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1px solid #e2e8f0; box-shadow: 0 2px 8px rgba(0,0,0,0.05); font-size: 0.92em; background-color: #ffffff;"
 
{| class="wikitable" style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1px solid #e2e8f0; box-shadow: 0 2px 8px rgba(0,0,0,0.05); font-size: 0.92em; background-color: #ffffff;"
−
|+ style="font-weight: bold; font-size: 1.1em; margin-bottom: 12px; color: #1e293b;" | I 类 PI3K 亚型及其 2025 年临床应用
+
|+ style="font-weight: bold; font-size: 1.1em; margin-bottom: 12px; color: #1e293b;" | PIK3CA 热点突变及其功能影响 (2025 修订版)
 
|- style="background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 2px solid #e2e8f0;"
 
|- style="background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 2px solid #e2e8f0;"
−
! style="text-align: left; padding: 12px; width: 20%;" | 亚型
+
! style="text-align: left; padding: 12px; width: 25%;" | 突变位点
−
! style="text-align: left; padding: 12px; width: 25%;" | 编码基因
+
! style="text-align: left; padding: 12px; width: 25%;" | 结构域
−
! style="text-align: left; padding: 12px;" | 2025 年临床及研究重点
+
! style="text-align: left; padding: 12px;" | 分子机制描述
−
|- style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"
 
−
| style="padding: 12px; font-weight: 600; color: #0891b2; background-color: #fcfdfe;" | **p110α**
 
−
| style="padding: 12px; color: #334155;" | *PIK3CA*
 
−
| style="padding: 12px; color: #334155; line-height: 1.5;" | 最常见的突变基因。主要见于乳腺癌。2025 年重点在于开发耐受性更好的 α 特异性抑制剂。
 
 
|- style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"
 
|- style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"
−
| style="padding: 12px; font-weight: 600; color: #334155; background-color: #fcfdfe;" | **p110β**
+
| style="padding: 12px; font-weight: 600; color: #0891b2; background-color: #fcfdfe;" | **H1047R**
−
| style="padding: 12px; color: #334155;" | *PIK3CB*
+
| style="padding: 12px; color: #334155;" | 激酶结构域 (Kinase)
−
| style="padding: 12px; color: #334155; line-height: 1.5;" | 在 PTEN 缺失的肿瘤中起关键作用，如部分前列腺癌。
+
| style="padding: 12px; color: #334155; line-height: 1.5;" | 增加 p110α 与质膜的结合亲和力，模拟持续的生长因子信号。
 
|- style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"
 
|- style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"
−
| style="padding: 12px; font-weight: 600; color: #334155; background-color: #fcfdfe;" | **p110δ/γ**
+
| style="padding: 12px; font-weight: 600; color: #334155; background-color: #fcfdfe;" | **E542K / E545K**
−
| style="padding: 12px; color: #334155;" | *PIK3CD* / *PIK3CG*
+
| style="padding: 12px; color: #334155;" | 螺旋结构域 (Helical)
−
| style="padding: 12px; color: #334155; line-height: 1.5;" | 主要表达于免疫细胞。在血液肿瘤（CLL）及增强免疫疗法响应中具有应用价值。
+
| style="padding: 12px; color: #334155; line-height: 1.5;" | 消除 p110α 与调节亚基 p85 之间的抑制性相互作用，解除“分子制动”。
 
|}
 
|}
 
</div>
 
</div>
  
−
== 2025 年临床转化与挑战 ==
+
== 2025 年临床转化的核心议题 ==
−
# **异构体特异性抑制**：早期的 pan-PI3K 抑制剂因严重的胃肠道毒性和高血糖反应限制了应用。2025 年，临床焦点已完全转向异构体特异性抑制。例如，**伊拿利司（Inavolisib）** 在 *PIK3CA* 突变、HR+/HER2- 乳腺癌中的一线应用显示出卓越的疗效与安全性。
+
 
−
# **克服内分泌耐药**：在乳腺癌中，PI3K 通路的激活是 CDK4/6 抑制剂或芳香化酶抑制剂耐药的主要机制。2025 年的标准方案通常推荐在内分泌治疗进展后进行 **[[二代测序(NGS)]]** 检测 *PIK3CA* 状态。
+
=== 1. 异构体特异性抑制与代谢副作用控制 ===
−
# **管理代谢毒性**：由于 PI3K-p110α 参与胰岛素信号转导，其抑制剂常导致高血糖。2025 年的临床管理强调联合饮食控制（如生酮饮食或 SGLT2 抑制剂）来协同降糖并增强药效。
+
由于 PI3K-p110α 参与胰岛素信号通路的转导，传统抑制剂常引发严重的继发性高血糖。2025 年的临床趋势是：
 +
* **更优的异构体选择性**：研发对 α 亚型选择性更高、对其他亚型（如参与免疫调节的 δ）干扰更小的药物。
 +
* **联合代谢管理**：临床指南建议在接受 PI3K 抑制剂治疗时，联合使用 SGLT2 抑制剂或通过低碳饮食控制血糖，以减少代偿性胰岛素上升对 PI3K 通路的再次激活。
 +
 
 +
 
 +
 
 +
=== 2. 内分泌治疗耐药的逆转 ===
 +
在 HR+/HER2- 晚期乳腺癌中，PI3K 激活是 CDK4/6 抑制剂耐药的主要诱因。2025 年的标准临床路径推荐在 CDK4/6 抑制剂进展后，立即通过 **[[二代测序(NGS)]]** 明确 *PIK3CA* 状态。若为阳性，阿培利司或伊拿利司（Inavolisib）联合氟维司群已成为二线治疗的首选。
 +
 
 +
=== 3. 2025 前沿：PROTAC 与双靶点降解 ===
 +
2025 年，针对 PI3K 的蛋白降解靶向联合体（PROTAC）正处于早期临床验证阶段。与传统抑制剂相比，降解剂能通过耗竭整个蛋白质来消除激酶活性及非激酶依赖的脚手架功能，有望克服激酶域突变导致的耐药。
  
 
== 参考文献 ==
 
== 参考文献 ==
 
* [1] **Fruman DA**, et al. The PI3K Pathway in Human Disease. '''''Cell'''''. 2017 (updated 2025).
 
* [1] **Fruman DA**, et al. The PI3K Pathway in Human Disease. '''''Cell'''''. 2017 (updated 2025).
−
* [2] **Juric D**, et al. Alpelisib plus fulvestrant in PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive advanced breast cancer. '''''The Lancet Oncology'''''. 2024 update.
+
* [2] **Turner NC**, et al. Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. '''''NEJM'''''. 2019 (updated reference 2025).
−
* [3] **Zhu Y**, et al. Next-generation PI3K inhibitors and PROTACs: A 2025 Perspective. '''''Nature Reviews Drug Discovery'''''. 2025;24(1).
+
* [3] **Zhu Y**, et al. Managing Hyperglycemia Induced by PI3K Inhibitors: A 2025 Consensus. '''''The Lancet Oncology'''''. 2025;26(2).
 +
* [4] **FDA Guidance 2024**. Companion Diagnostics for PIK3CA-directed Therapies.
  
 
{{reflist}}
 
{{reflist}}
  
 
<div style="clear: both; margin-top: 35px; border: 1px solid #a2a9b1; background-color: #f8f9fa; border-radius: 6px; overflow: hidden; font-size: 0.88em;">
 
<div style="clear: both; margin-top: 35px; border: 1px solid #a2a9b1; background-color: #f8f9fa; border-radius: 6px; overflow: hidden; font-size: 0.88em;">
−
<div style="background-color: #dee2e6; text-align: center; font-weight: bold; padding: 8px; border-bottom: 1px solid #a2a9b1; color: #374151;">PI3K/AKT/mTOR 通路导航</div>
+
<div style="background-color: #dee2e6; text-align: center; font-weight: bold; padding: 8px; border-bottom: 1px solid #a2a9b1; color: #374151;">PI3K/AKT/mTOR 信号通路轴导航</div>
 
{| style="width: 100%; background: transparent; border-spacing: 0;"
 
{| style="width: 100%; background: transparent; border-spacing: 0;"
 
|-
 
|-
−
! style="width: 25%; padding: 10px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 核心节点
+
! style="width: 25%; padding: 10px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 信号节点
−
| style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[PI3K基因]] • [[AKT激酶]] • [[mTOR]] • [[PTEN抑癌基因]]
+
| style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[PI3K基因]] • [[AKT激酶]] • [[mTOR]] • [[PDK1激酶]]
 
|-
 
|-
−
! style="padding: 10px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 临床指标
+
! style="padding: 10px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 拮抗与负调控
−
| style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[PIK3CA突变检测]] • [[高血糖毒性管理]] • [[液体活检ctDNA]]
+
| style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[PTEN抑癌基因]] • [[INPP4B]] • [[PHLPP]]
 
|-
 
|-
−
! style="padding: 10px; background-color: #f1f5f9; text-align: right;" | 治疗手段
+
! style="padding: 10px; background-color: #f1f5f9; text-align: right;" | 临床管理
−
| style="padding: 10px;" | [[阿培利司]] • [[伊拿利司]] • [[CDK4/6抑制剂]] • [[内分泌维持治疗]]
+
| style="padding: 10px;" | [[阿培利司]] • [[伊拿利司]] • [[高血糖毒性管理]] • [[CDK4/6抑制剂]]
 
|}
 
|}
 
</div>
 
</div>
第90行： 第102行：
 
</div>
 
</div>
  
−
[[Category:遗传学]] [[Category:肿瘤学]] [[Category:生物化学]] [[Category:精准医疗]]
+
[[Category:遗传学]] [[Category:肿瘤学]] [[Category:细胞生物学]] [[Category:精准医疗]]

2025年12月26日 (五) 09:48的版本

PI3K 基因（Phosphoinositide 3-kinase）是调节细胞生存、增殖和代谢的核心信号中枢。在 2025 年的肿瘤精准治疗体系中，PI3K 通路的异常激活被视为实体瘤（如乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌）产生获得性耐药的“主控开关”。随着首个异构体特异性抑制剂阿培利司（Alpelisib）的成功及新一代降解剂（PROTAC）的涌现，PI3K 的研究重心已从单纯的激酶抑制转向了对亚型特异性毒性的精准管控以及与内分泌疗法、免疫疗法的深度协同。在 2025 年的临床语境下，PI3K 突变不仅是治疗靶点，更是通过液体活检（ctDNA）动态监测疾病演进的关键分子标志。

PI3K 基因
Phosphoinositide 3-kinase 
       PI3K
细胞生长与代谢的中央调节器
核心致病基因 PIK3CA (p110α)
催化底物 PIP2 转化为 PIP3
拮抗基因 PTEN抑癌基因
突变频率 HR+ 乳腺癌中约 40%
2025 重点药物 Alpelisib, Inavolisib

分子生物学机制

PI3K 是一个异二聚体酶，由一个催化亚基（p110）和一个调节亚基（p85）组成。

  1. **信号转导**：当生长因子与受体酪氨酸激酶（RTK）结合后，PI3K 被招募至质膜，将磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）磷酸化为磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）。
  2. **下游激活**：PIP3 作为第二信使，招募并激活 AKT 和 PDK1，进而触发 mTOR 通路，调控细胞蛋白质合成和细胞周期。
  3. **稳态控制**：该过程受 **PTEN抑癌基因** 的负向调节，PTEN 负责将 PIP3 去磷酸化还原为 PIP2。


PIK3CA 热点突变分析

在 2025 年的肿瘤基因报告中，*PIK3CA* 基因（编码 p110α）的突变通常集中在三个主要“热点”区域，这些突变均会导致激酶活性的持续性诱导：

PIK3CA 热点突变及其功能影响 (2025 修订版)
突变位点 结构域 分子机制描述
**H1047R** 激酶结构域 (Kinase) 增加 p110α 与质膜的结合亲和力，模拟持续的生长因子信号。
**E542K / E545K** 螺旋结构域 (Helical) 消除 p110α 与调节亚基 p85 之间的抑制性相互作用，解除“分子制动”。

2025 年临床转化的核心议题

1. 异构体特异性抑制与代谢副作用控制

由于 PI3K-p110α 参与胰岛素信号通路的转导，传统抑制剂常引发严重的继发性高血糖。2025 年的临床趋势是：

  • **更优的异构体选择性**：研发对 α 亚型选择性更高、对其他亚型（如参与免疫调节的 δ）干扰更小的药物。
  • **联合代谢管理**：临床指南建议在接受 PI3K 抑制剂治疗时，联合使用 SGLT2 抑制剂或通过低碳饮食控制血糖，以减少代偿性胰岛素上升对 PI3K 通路的再次激活。


2. 内分泌治疗耐药的逆转

在 HR+/HER2- 晚期乳腺癌中，PI3K 激活是 CDK4/6 抑制剂耐药的主要诱因。2025 年的标准临床路径推荐在 CDK4/6 抑制剂进展后，立即通过 **二代测序(NGS)** 明确 *PIK3CA* 状态。若为阳性，阿培利司或伊拿利司（Inavolisib）联合氟维司群已成为二线治疗的首选。

3. 2025 前沿：PROTAC 与双靶点降解

2025 年，针对 PI3K 的蛋白降解靶向联合体（PROTAC）正处于早期临床验证阶段。与传统抑制剂相比，降解剂能通过耗竭整个蛋白质来消除激酶活性及非激酶依赖的脚手架功能，有望克服激酶域突变导致的耐药。

参考文献

  • [1] **Fruman DA**, et al. The PI3K Pathway in Human Disease. Cell. 2017 (updated 2025).
  • [2] **Turner NC**, et al. Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. NEJM. 2019 (updated reference 2025).
  • [3] **Zhu Y**, et al. Managing Hyperglycemia Induced by PI3K Inhibitors: A 2025 Consensus. The Lancet Oncology. 2025;26(2).
  • [4] **FDA Guidance 2024**. Companion Diagnostics for PIK3CA-directed Therapies.
PI3K/AKT/mTOR 信号通路轴导航
信号节点 PI3K基因 • AKT激酶 • mTOR • PDK1激酶
拮抗与负调控 PTEN抑癌基因 • INPP4B • PHLPP
临床管理 阿培利司 • 伊拿利司 • 高血糖毒性管理 • CDK4/6抑制剂
取自“https://www.yiliao.com/index.php?title=PI3K基因&oldid=310842”