“17-DMAG”的版本间的差异

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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">
  
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     <div style="border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px; margin-bottom: 30px;">
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     <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
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         <h1 style="margin: 0; color: #1e40af; font-size: 28px;">17-DMAG (Alvespimycin)</h1>
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         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
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        <p style="margin: 15px 0 0 0; font-size: 1.05em; text-align: justify; color: #334155;">
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             <strong>17-DMAG</strong>（17-Dimethylaminoethylamino-17-demethoxygeldanamycin），通用名 <strong>Alvespimycin</strong>，是苯醌安莎霉素类抗生素 <strong>[[Geldanamycin]]</strong> 的第二代半合成衍生物。针对第一代衍生物 <strong>[[17-AAG]]</strong> 水溶性极差的缺陷，17-DMAG 通过在 17 位引入亲水性的二甲基氨基乙基侧链，实现了优异的<strong>水溶性</strong>和<strong>口服生物利用度</strong>。作为一种强效的 <strong>[[HSP90]]</strong> 抑制剂，它能以纳摩尔级的亲和力结合 HSP90 的 ATP 口袋，诱导 HER2、EGFR、Akt 等致癌蛋白降解。尽管其药代动力学性质显著优于 17-AAG，但在临床试验中观察到的剂量限制性毒性（特别是<strong>眼毒性</strong>和肾毒性）限制了其进一步的应用。
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             <strong>17-DMAG</strong>（Alvespimycin，17-二甲氨基乙氨基-17-去甲氧基格尔德霉素）是一种半合成的苯醌安莎霉素类（Ansamycin）化合物，是 <strong>[[HSP90]]</strong> 的高效、水溶性抑制剂。作为格尔德霉素（Geldanamycin）的二代衍生物，17-DMAG 克服了母体化合物水溶性差和严重的肝毒性缺陷。它通过竞争性结合 HSP90 N 端的 <strong>ATP 结合位点</strong>，诱导多种致癌客户蛋白（如 AKT、HER2、Bcr-Abl、c-Kit 等）通过泛素-蛋白酶体途径降解，从而在多种血液肿瘤和实体瘤模型中表现出显著的抗肿瘤活性。
 
 
         </p>
 
         </p>
 
     </div>
 
     </div>
  
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     <div style="float: right; width: 320px; border: 1.2px solid #bae6fd; margin-left: 20px; margin-bottom: 25px; background-color: #ffffff; border-radius: 12px; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
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     <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
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         <div style="background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); color: #1e40af; padding: 15px; text-align: center; border-bottom: 1px solid #bae6fd;">
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         <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
 
             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">17-DMAG</div>
 
             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">17-DMAG</div>
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             <div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">Potent Water-Soluble HSP90 Inhibitor</div>
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             <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Alvespimycin / Water-Soluble HSP90i (点击展开)</div>
 
         </div>
 
         </div>
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         <div style="padding: 20px; text-align: center;">
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             <div style="background-color: #f8fafc; padding: 15px; border-radius: 8px; border: 1px solid #e2e8f0; display: inline-block;">
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         <div class="mw-collapsible-content">
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             <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
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                 <div style="font-size: 0.75em; color: #64748b; margin-top: 10px; font-weight: 600;">17-DMAG 分子结构</div>
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                 [Image:17-DMAG_chemical_structure_hydrophilic_side_chain]
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                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">结构：侧链引入叔胺，增加水溶性</div>
 
             </div>
 
             </div>
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        </div>
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        <div style="padding: 0 10px 10px 10px;">
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            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
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            <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
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                <tr>
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                 <tr style="border-bottom: 1px solid #e2e8f0;"><th style="padding: 8px; text-align: left; background-color: #f8fafc; color: #475569; width: 40%;">CAS 号</th><td style="padding: 8px; color: #0f172a;">467214-20-6</td></tr>
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                    <th colspan="2" style="padding: 8px 12px; background-color: #e0f2fe; color: #1e40af; text-align: left; font-size: 0.9em; border-top: 1px solid #bae6fd;">药物化学参数</th>
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                 <tr style="border-bottom: 1px solid #e2e8f0;"><th style="padding: 8px; text-align: left; background-color: #f8fafc; color: #475569;">分子式</th><td style="padding: 8px; color: #0f172a;">$C_{32}H_{48}N_{4}O_{8}$</td></tr>
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                </tr>
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                 <tr style="border-bottom: 1px solid #e2e8f0;"><th style="padding: 8px; text-align: left; background-color: #f8fafc; color: #475569;">分子量</th><td style="padding: 8px; color: #0f172a;">$616.75\ g/mol$</td></tr>
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                 <tr>
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                 <tr style="border-bottom: 1px solid #e2e8f0;"><th style="padding: 8px; text-align: left; background-color: #f8fafc; color: #475569;">作用靶点</th><td style="padding: 8px; color: #b91c1c; font-weight: bold;">HSP90 (α/β)</td></tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">通用名</th>
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                 <tr style="border-bottom: 1px solid #e2e8f0;"><th style="padding: 8px; text-align: left; background-color: #f8fafc; color: #475569;">水溶性</th><td style="padding: 8px; color: #16a34a;">高（盐酸盐形式）</td></tr>
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                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">Alvespimycin</td>
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                 <tr><th style="padding: 8px; text-align: left; background-color: #f8fafc; color: #475569;">临床状态</th><td style="padding: 8px; color: #0f172a;">Phase I/II</td></tr>
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                </tr>
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                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">研发代号</th>
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                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">KOS-1022, NSC 707545</td>
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                </tr>
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                 <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th>
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                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">616.8 g/mol</td>
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                </tr>
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                <tr>
 +
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">溶解性</th>
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                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #16a34a;"><strong>优异</strong> (盐酸盐形式溶于水)</td>
 +
                </tr>
 +
                 <tr>
 +
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">给药途径</th>
 +
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #16a34a;">静脉注射 (IV) 或 <strong>口服 (PO)</strong></td>
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                </tr>
 +
 
 +
                <tr>
 +
                    <th colspan="2" style="padding: 8px 12px; background-color: #e0f2fe; color: #1e40af; text-align: left; font-size: 0.9em; border-top: 1px solid #bae6fd;">药理特征</th>
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                </tr>
 +
                <tr>
 +
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">靶点</th>
 +
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;"><strong>[[HSP90]]</strong> (ATP 竞争)</td>
 +
                </tr>
 +
                 <tr>
 +
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">效力</th>
 +
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">比 17-AAG 强 2-3 倍</td>
 +
                </tr>
 +
                <tr>
 +
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">代谢</th>
 +
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">CYP3A4, 较少依赖 NQO1</td>
 +
                </tr>
 +
 
 +
                <tr>
 +
                    <th colspan="2" style="padding: 8px 12px; background-color: #e0f2fe; color: #1e40af; text-align: left; font-size: 0.9em; border-top: 1px solid #bae6fd;">临床状态</th>
 +
                </tr>
 +
                 <tr>
 +
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">最高阶段</th>
 +
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">Phase II</td>
 +
                </tr>
 +
                <tr>
 +
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要毒性</th>
 +
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>眼毒性</strong> (视网膜病变)</td>
 +
                </tr>
 +
                 <tr>
 +
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569;">开发公司</th>
 +
                    <td style="padding: 6px 12px; color: #0f172a;">Kosan / BMS / NCI</td>
 +
                </tr>
 
             </table>
 
             </table>
 
         </div>
 
         </div>
 
     </div>
 
     </div>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 10px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">分子机制：分子伴侣功能的阻断</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">从难溶到速溶：结构优化逻辑</h2>
 
      
 
      
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
−
         17-DMAG 通过精确干预 <strong>HSP90 伴侣循环（Chaperone Cycle）</strong>发挥抗肿瘤效应：
+
         17-DMAG 的研发直接针对 <strong>[[17-AAG]]</strong> 最大的临床痛点——溶解度差。
 
     </p>
 
     </p>
 +
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>ATP 口袋占据：</strong>17-DMAG 对 HSP90 N 端 ATP 口袋的亲和力（$K_d \approx 30\ nM$）远高于内源性 ATP，阻止了 ATP 的结合与水解。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>侧链修饰：</strong>  
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        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>客户蛋白去稳定化：</strong>由于 HSP90 无法进入“闭合”构象来完成蛋白质折叠，其监管的“客户蛋白”（如 <strong>AKT, HER2, c-Raf</strong>）会暴露其疏水结构域。</li>
+
            <br>化学家在 Geldanamycin 的 17 位引入了一个<strong>二甲基氨基乙基</strong>（Dimethylaminoethyl）侧链。这个侧链含有一个叔胺基团，在生理 pH 下可以质子化形成盐。
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>泛素-蛋白酶体降解：</strong>被去稳定化的蛋白会招募 <strong>[[CHIP]]</strong> 等 E3 泛素连接酶，被打上泛素标签后在 26S 蛋白酶体中降解。</li>
+
            <br><strong>结果：</strong> 这种盐酸盐形式（Hydrochloride salt）具有极好的水溶性，使得药物可以溶解在简单的生理盐水中进行静脉注射，彻底摆脱了对有毒助溶剂 <strong>Cremophor EL</strong> 和 DMSO 的依赖，消除了溶剂相关的过敏反应。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>PK 优势 (Pharmacokinetics)：</strong>  
 +
            <br>相比 17-AAG，17-DMAG 具有更长的血浆半衰期、更大的分布容积（能更好地渗透进组织）和更高的生物利用度，这使其成为口服制剂的理想候选者。</li>
 
     </ul>
 
     </ul>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">临床研究数据汇总</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">双重打击：降解与放射增敏</h2>
−
     <table style="width: 95%; border-collapse: collapse; margin: 20px auto; font-size: 0.9em; text-align: left; border: 1px solid #e2e8f0;">
+
      
−
        <thead>
 
−
            <tr style="background-color: #eff6ff; border-bottom: 2px solid #3b82f6;">
 
−
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #e2e8f0; width: 30%;">适应症</th>
 
−
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #e2e8f0; width: 20%;">研究阶段</th>
 
−
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #e2e8f0;">主要临床终点与观察项</th>
 
−
            </tr>
 
−
        </thead>
 
−
        <tbody>
 
−
            <tr>
 
−
                <td style="padding: 12px; border: 1px solid #e2e8f0;"><strong>急性髓系白血病 (AML)</strong></td>
 
−
                <td style="padding: 12px; border: 1px solid #e2e8f0;">Phase I/II</td>
 
−
                <td style="padding: 12px; border: 1px solid #e2e8f0;">观察到外周血母细胞显著减少，伴随客户蛋白降解及代偿性 HSP70 表达上调。</td>
 
−
            </tr>
 
−
            <tr style="background-color: #f9fafb;">
 
−
                <td style="padding: 12px; border: 1px solid #e2e8f0;"><strong>晚期实体瘤 (口服给药)</strong></td>
 
−
                <td style="padding: 12px; border: 1px solid #e2e8f0;">Phase I</td>
 
−
                <td style="padding: 12px; border: 1px solid #e2e8f0;">评估了最大耐受剂量 (MTD)。常见毒性包括疲劳、胃肠道反应及轻度肝酶升高。</td>
 
−
            </tr>
 
−
            <tr>
 
−
                <td style="padding: 12px; border: 1px solid #e2e8f0;"><strong>去势抵抗性前列腺癌</strong></td>
 
−
                <td style="padding: 12px; border: 1px solid #e2e8f0;">Phase II</td>
 
−
                <td style="padding: 12px; border: 1px solid #e2e8f0;">作为单药活性有限，目前研究重心转向联合放化疗方案。</td>
 
−
            </tr>
 
−
        </tbody>
 
−
    </table>
 
−
 
 
−
    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">治疗策略与协同效应</h2>
 
 
     <div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
 
     <div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
−
         <p style="margin: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
+
        <h3 style="margin-top: 0; color: #1e40af; font-size: 1.1em;">不只是化疗药</h3>
−
             17-DMAG 目前主要的研发策略集中在<strong>联合用药</strong>以克服耐药性：
+
         <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
−
            <br>1. <strong>克服热休克反应：</strong>联合 HSP70 抑制剂以阻断 17-DMAG 诱导的细胞代偿性存活信号。
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             1. <strong>伴侣抑制：</strong> 与 17-AAG 一样，17-DMAG 竞争性结合 HSP90 的 ATP 口袋，导致 HER2, BCR-ABL, Akt 等客户蛋白降解。其抑制效力（Potency）比 17-AAG 高出 2-3 倍。
−
             <br>2. <strong>免疫检查点增敏：</strong>研究显示 17-DMAG 可通过重塑肿瘤微环境，降低 PD-L1 表达并增加肿瘤浸润淋巴细胞，从而增强抗 PD-1 疗法的疗效。
+
             <br>2. <strong>放射增敏剂 (Radiosensitizer)：</strong> 研究发现，17-DMAG 能显著增强肿瘤细胞对放疗的敏感性。机制是它能降解参与 DNA 损伤修复的关键蛋白（如 Chk1, Rad51），使癌细胞无法修复放疗造成的 DNA 断裂。
−
            <br>3. <strong>放疗增敏：</strong>通过以降解 DNA 损伤修复相关的客户蛋白（如 BRCA1/2）来提高放射治疗的杀伤率。
 
 
         </p>
 
         </p>
 
     </div>
 
     </div>
  
−
     <div style="margin: 30px 0; padding: 20px; border: 1px dashed #3b82f6; border-radius: 10px; background-color: #f8fafc;">
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     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床困境：眼毒性与耐受性</h2>
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        <h4 style="margin: 0 0 15px 0; color: #1e40af; font-size: 1.1em;">关键相关概念 (Key Concepts)</h4>
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    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
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        <div style="display: flex; gap: 20px; flex-wrap: wrap; font-size: 0.9em;">
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        尽管解决了溶解度问题，17-DMAG 在临床试验中遭遇了新的障碍：
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            <span style="background: #e0f2fe; padding: 5px 12px; border-radius: 20px;">● <strong>Protein Homeostasis</strong></span>
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    </p>
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             <span style="background: #e0f2fe; padding: 5px 12px; border-radius: 20px;">● <strong>Chaperone Addiction</strong></span>
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    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
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            <span style="background: #e0f2fe; padding: 5px 12px; border-radius: 20px;">● <strong>17-AAG (Tanespimycin)</strong></span>
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        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>眼毒性 (Ocular Toxicity)：</strong>  
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            <span style="background: #e0f2fe; padding: 5px 12px; border-radius: 20px;">● <strong>Proteasomal Degradation</strong></span>
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             <br>这是安莎霉素类 HSP90 抑制剂的通病，但在 17-DMAG 中尤为突出。患者常报告<strong>视力模糊</strong>、<strong>夜盲</strong>和闪光感。机制可能是药物穿过血视网膜屏障，抑制了视网膜光感受器细胞中的 HSP90，干扰了视紫红质的循环。虽然通常是可逆的，但这极大地限制了给药剂量和依从性。</li>
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        </div>
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        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>非靶向毒性：</strong>  
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     </div>
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            <br>包括疲劳、恶心和肌肉骨骼疼痛。尽管没有了溶剂毒性，药物本身的脱靶效应依然存在。</li>
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     </ul>
  
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     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">参考文献</h2>
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     <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
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    <div style="font-size: 0.85em; line-height: 1.6; color: #475569; padding: 10px 0;">
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        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献 [Academic Review]</span>
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         <p style="margin: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; padding-bottom: 8px;">
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             [1] <strong>[Academic Review]</strong> Neckers L, Workman P. (2012). <em>Hsp90-targeted therapy: state of the art and future directions.</em> <strong>Clinical Cancer Research</strong>. 18(1):64-76.
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         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
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             [1] <strong>Egorin MJ, et al. (2002).</strong> <em>Pharmacokinetics, tissue distribution, and metabolism of 17-(dimethylaminoethylamino)-17-demethoxygeldanamycin (NSC 707545) in CD2F1 mice and Fischer 344 rats.</em> <strong>[[Cancer Chemotherapy and Pharmacology]]</strong>. <br>
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            <span style="color: #475569;">[点评]：基础药代动力学研究，首次详细描述了 17-DMAG 优异的水溶性、广泛的组织分布（包括肾、肝、肺）和较长的半衰期。</span>
 
         </p>
 
         </p>
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         <p style="margin: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; padding-bottom: 8px;">
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             [2] <strong>Pacey S, et al. (2011).</strong> <em>A phase I study of the heat shock protein 90 inhibitor alvespimycin (17-DMAG) given intravenously to patients with advanced solid tumors.</em> <strong>Clinical Cancer Research</strong>. 17(6):1561-70.
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         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
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             [2] <strong>Glaze, E. R., et al. (2005).</strong> <em>Preclinical toxicity of a geldanamycin analog, 17-(dimethylaminoethylamino)-17-demethoxygeldanamycin (17-DMAG), in rats and dogs.</em> <strong>[[Cancer Chemotherapy and Pharmacology]]</strong>. <br>
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            <span style="color: #475569;">[点评]：重要的毒理学报告，提前预警了该药物在临床上可能出现的眼毒性、肾毒性和肝毒性风险。</span>
 
         </p>
 
         </p>
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         <p style="margin: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; padding-bottom: 8px;">
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             [3] <strong>Saitoh M, et al. (2002).</strong> <em>17-DMAG (17-dimethylaminoethylamino-17-demethoxygeldanamycin) as a novel Hsp90 inhibitor with potent antitumor activity in vitro and in vivo.</em> <strong>Cancer Chemotherapy and Pharmacology</strong>.
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         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 +
             [3] <strong>Pacey S, et al. (2011).</strong> <em>A phase I study of the heat shock protein 90 inhibitor alvespimycin (17-DMAG) given intravenously to patients with advanced solid tumors.</em> <strong>[[Clinical Cancer Research]]</strong>. <br>
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            <span style="color: #475569;">[点评]：关键的 I 期临床数据，确认了最大耐受剂量（MTD），但也暴露了明显的剂量限制性毒性，导致后续开发受阻。</span>
 
         </p>
 
         </p>
 
     </div>
 
     </div>
  
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     <div style="margin-top: 40px; background-color: #1e40af; color: #ffffff; padding: 12px 20px; border-radius: 8px; font-size: 0.9em; display: flex; justify-content: space-between; align-items: center;">
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     <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
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         <div style="font-weight: bold;">17-DMAG · 知识图谱</div>
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         <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
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        <div style="display: flex; gap: 25px;">
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             17-DMAG · 知识图谱
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            <span style="cursor: pointer; opacity: 0.9;">分子靶点</span>
 
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            <span style="cursor: pointer; opacity: 0.9;">代谢通路</span>
 
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             <span style="cursor: pointer; opacity: 0.9;">临床试验</span>
 
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            <span style="cursor: pointer; opacity: 0.9;">联合用药</span>
 
 
         </div>
 
         </div>
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        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
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            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
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                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">前体药物</td>
 +
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Geldanamycin]] (天然母体) • [[17-AAG]] (第一代)</td>
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            </tr>
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            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
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                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">竞争对手</td>
 +
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Ganetespib]] (合成小分子) • [[IPI-504]]</td>
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            </tr>
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            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
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                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">联合应用</td>
 +
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[放疗]] (DNA修复抑制) • [[曲妥珠单抗]]</td>
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            </tr>
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            <tr>
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                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">关键副作用</td>
 +
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[视网膜毒性]] • [[夜盲症]] • [[肾毒性]]</td>
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            </tr>
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        </table>
 
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2026年1月28日 (三) 21:30的最新版本

17-DMAG（17-Dimethylaminoethylamino-17-demethoxygeldanamycin），通用名 Alvespimycin，是苯醌安莎霉素类抗生素 Geldanamycin 的第二代半合成衍生物。针对第一代衍生物 17-AAG 水溶性极差的缺陷，17-DMAG 通过在 17 位引入亲水性的二甲基氨基乙基侧链，实现了优异的水溶性和口服生物利用度。作为一种强效的 HSP90 抑制剂，它能以纳摩尔级的亲和力结合 HSP90 的 ATP 口袋，诱导 HER2、EGFR、Akt 等致癌蛋白降解。尽管其药代动力学性质显著优于 17-AAG，但在临床试验中观察到的剂量限制性毒性（特别是眼毒性和肾毒性）限制了其进一步的应用。

17-DMAG
Alvespimycin / Water-Soluble HSP90i (点击展开)
               [Image:17-DMAG_chemical_structure_hydrophilic_side_chain]
结构：侧链引入叔胺，增加水溶性
药物化学参数
通用名 Alvespimycin
研发代号 KOS-1022, NSC 707545
分子量 616.8 g/mol
溶解性 优异 (盐酸盐形式溶于水)
给药途径 静脉注射 (IV) 或 口服 (PO)
药理特征
靶点 HSP90 (ATP 竞争)
效力 比 17-AAG 强 2-3 倍
代谢 CYP3A4, 较少依赖 NQO1
临床状态
最高阶段 Phase II
主要毒性 眼毒性 (视网膜病变)
开发公司 Kosan / BMS / NCI

从难溶到速溶：结构优化逻辑

17-DMAG 的研发直接针对 17-AAG 最大的临床痛点——溶解度差。

  • 侧链修饰：
    化学家在 Geldanamycin 的 17 位引入了一个二甲基氨基乙基（Dimethylaminoethyl）侧链。这个侧链含有一个叔胺基团，在生理 pH 下可以质子化形成盐。
    结果： 这种盐酸盐形式（Hydrochloride salt）具有极好的水溶性，使得药物可以溶解在简单的生理盐水中进行静脉注射，彻底摆脱了对有毒助溶剂 Cremophor EL 和 DMSO 的依赖，消除了溶剂相关的过敏反应。
  • PK 优势 (Pharmacokinetics)：
    相比 17-AAG，17-DMAG 具有更长的血浆半衰期、更大的分布容积（能更好地渗透进组织）和更高的生物利用度，这使其成为口服制剂的理想候选者。

双重打击：降解与放射增敏

不只是化疗药

1. 伴侣抑制： 与 17-AAG 一样，17-DMAG 竞争性结合 HSP90 的 ATP 口袋，导致 HER2, BCR-ABL, Akt 等客户蛋白降解。其抑制效力（Potency）比 17-AAG 高出 2-3 倍。
2. 放射增敏剂 (Radiosensitizer)： 研究发现，17-DMAG 能显著增强肿瘤细胞对放疗的敏感性。机制是它能降解参与 DNA 损伤修复的关键蛋白（如 Chk1, Rad51），使癌细胞无法修复放疗造成的 DNA 断裂。

临床困境：眼毒性与耐受性

尽管解决了溶解度问题，17-DMAG 在临床试验中遭遇了新的障碍：

  • 眼毒性 (Ocular Toxicity)：
    这是安莎霉素类 HSP90 抑制剂的通病，但在 17-DMAG 中尤为突出。患者常报告视力模糊、夜盲和闪光感。机制可能是药物穿过血视网膜屏障，抑制了视网膜光感受器细胞中的 HSP90，干扰了视紫红质的循环。虽然通常是可逆的，但这极大地限制了给药剂量和依从性。
  • 非靶向毒性：
    包括疲劳、恶心和肌肉骨骼疼痛。尽管没有了溶剂毒性，药物本身的脱靶效应依然存在。
       学术参考文献 [Academic Review]

[1] Egorin MJ, et al. (2002). Pharmacokinetics, tissue distribution, and metabolism of 17-(dimethylaminoethylamino)-17-demethoxygeldanamycin (NSC 707545) in CD2F1 mice and Fischer 344 rats. Cancer Chemotherapy and Pharmacology.
[点评]：基础药代动力学研究，首次详细描述了 17-DMAG 优异的水溶性、广泛的组织分布（包括肾、肝、肺）和较长的半衰期。

[2] Glaze, E. R., et al. (2005). Preclinical toxicity of a geldanamycin analog, 17-(dimethylaminoethylamino)-17-demethoxygeldanamycin (17-DMAG), in rats and dogs. Cancer Chemotherapy and Pharmacology.
[点评]：重要的毒理学报告，提前预警了该药物在临床上可能出现的眼毒性、肾毒性和肝毒性风险。

[3] Pacey S, et al. (2011). A phase I study of the heat shock protein 90 inhibitor alvespimycin (17-DMAG) given intravenously to patients with advanced solid tumors. Clinical Cancer Research.
[点评]：关键的 I 期临床数据，确认了最大耐受剂量（MTD），但也暴露了明显的剂量限制性毒性，导致后续开发受阻。 

           17-DMAG · 知识图谱
前体药物 Geldanamycin (天然母体) • 17-AAG (第一代)
竞争对手 Ganetespib (合成小分子) • IPI-504
联合应用 放疗 (DNA修复抑制) • 曲妥珠单抗
关键副作用 视网膜毒性 • 夜盲症 • 肾毒性
取自“https://www.yiliao.com/index.php?title=17-DMAG&oldid=316066”