KRAS突变

KRAS 突变（Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog Mutation）是指编码 KRAS 蛋白（一种 GTP 酶）的基因发生变异，导致该蛋白失去“关闭”信号，持续锁定在GTP结合的激活状态，从而无休止地激活下游信号通路（如 MAPK/PI3K），引发细胞失控增殖。KRAS 是人类癌症中最常见的致癌基因突变（约占所有癌症的 25%），尤其高发于胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌。曾因其表面缺乏药物结合口袋而被视为“不可成药”（Undruggable）靶点长达 40 年，直到 2021 年针对 KRAS G12C 亚型抑制剂的获批，才迎来了历史性突破。

KRAS 突变

GTPase KRas (点击展开)

                   结构生物学：药物锁定Switch-II口袋

分子机制：分子开关锁死

英文全称	Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene
蛋白功能	GTP酶 (信号转导开关)
核心通路	MAPK/ERK, PI3K/AKT
全癌种频率	~25% (No.1 驱动基因)
主要亚型	G12D (最常见), G12V, G12C
共突变因子	TP53, STK11, KEAP1
上市药物	Sotorasib, Adagrasib (G12C)
在研新药	HRS-4642 (G12D), RMC-6236

分子机制：损坏的“开关”

KRAS 蛋白本质上是一个细胞内的分子开关，控制细胞生长的信号传导。

• 正常状态：
  KRAS 在非活性状态（结合 GDP）和活性状态（结合 GTP）之间循环。GAP（GTP 酶激活蛋白）帮助它水解 GTP，使其恢复到“关闭”状态。
• 突变状态 (G12/G13)：
  当第 12 位密码子发生突变（如甘氨酸 Gly 被半胱氨酸 Cys 取代，即 G12C），空间位阻使得 GAP 无法接近。KRAS 无法水解 GTP，永久锁定在“开启”状态，持续向下游的 RAF-MEK-ERK 通路发送增殖信号。

突变亚型与临床特征

共突变：决定免疫疗效

KRAS 突变肺癌不是单一疾病。需特别关注共突变基因：
• KRAS + TP53： 免疫治疗（PD-1/PD-L1）效果通常较好（“炎症型”）。
• KRAS + STK11 / KEAP1： 免疫治疗效果极差（“冷肿瘤”），是典型的难治性亚群。

突变位点	高发癌种	靶向治疗现状
KRAS G12C	肺腺癌 (占KRAS肺癌的40%) 吸烟者多见。	已获批 (Sotorasib, Adagrasib)
KRAS G12D	胰腺癌 (最常见)、结直肠癌 肺癌中约占15%。	临床试验阶段 (HRS-4642 等)
KRAS G12V	结直肠癌、卵巢癌 肺癌中约占20%。	研发中 (泛KRAS抑制剂)

治疗策略：从化疗到靶向

• 一线治疗 (First-line)：
  目前无论 KRAS 状态如何，晚期无驱动基因（除 G12C 外）NSCLC 的标准治疗仍是免疫治疗 + 化疗（如帕博利珠单抗 + 培美曲塞/卡铂）。因为 KRAS 突变常与吸烟相关，TMB 较高，对免疫治疗响应普遍优于 EGFR 突变患者。
• 后线靶向 (Targeted Therapy)：
  对于 KRAS G12C 突变患者，若一线治疗失败，可使用共价抑制剂（Sotorasib 或 Adagrasib）。药物通过与第 12 位突变的半胱氨酸（Cysteine）形成共价键，利用“Switch-II 口袋”将蛋白锁定在非活性状态。

       学术参考文献 [Academic Review]
       

[1] Skoulidis F, et al. (2021). Sotorasib for Lung Cancers with KRAS p.G12C Mutation. New England Journal of Medicine.
[点评]：CodeBreaK 100 研究，里程碑式文献，Sotorasib 成为全球首个获批的 KRAS 抑制剂，终结了该靶点“不可成药”的历史。

[2] Ostrem JM, et al. (2013). K-Ras(G12C) inhibitors: allosteric control of GTPase cycling. Nature.
[点评]：基础科学突破，发现了 KRAS G12C 蛋白表面的 Switch-II 变构口袋，为后续药物设计提供了结构生物学基础。

[3] Skoulidis F, et al. (2018). STK11/LKB1 Mutations and PD-1 Inhibitor Resistance in KRAS-Mutant Lung Adenocarcinoma. Cancer Discovery.
[点评]：揭示了 STK11/KEAP1 共突变是 KRAS 突变肺癌对免疫治疗（PD-1）产生原发性耐药的主要原因。

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