“PI3K通路”的版本间的差异
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<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">核心激酶</th> | <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">核心激酶</th> | ||
| − | <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">PI3K ( | + | <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">PI3K (\alpha, \beta, \gamma, \delta)</td> |
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<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th> | <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th> | ||
| − | <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">~124 kDa (p110 | + | <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">~124 kDa (p110\alpha)</td> |
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PI3K 通路的作用机制在于将化学信号转化为细胞膜表面的物理支架，从而募集下游效应蛋白。 | PI3K 通路的作用机制在于将化学信号转化为细胞膜表面的物理支架，从而募集下游效应蛋白。 | ||
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<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>催化阶梯：</strong> 激活的 RTK 或 GPCR 招募 I 类 PI3K 至胞膜，将 <strong>[[PIP2]]</strong> 磷酸化为 <strong>[[PIP3]]</strong>。PIP3 作为“港口”，通过 PH 结构域招募 <strong>[[AKT]]</strong> 和 <strong>[[PDK1]]</strong>。</li> | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>催化阶梯：</strong> 激活的 RTK 或 GPCR 招募 I 类 PI3K 至胞膜，将 <strong>[[PIP2]]</strong> 磷酸化为 <strong>[[PIP3]]</strong>。PIP3 作为“港口”，通过 PH 结构域招募 <strong>[[AKT]]</strong> 和 <strong>[[PDK1]]</strong>。</li> | ||
| − | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>AKT 轴心激活：</strong> PDK1 在 | + | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>AKT 轴心激活：</strong> PDK1 在 Thr308 位点磷酸化 AKT，而 <strong>[[mTORC2]]</strong> 在 Ser473 位点完成二次加固。活化的 AKT 随后灭活抑癌蛋白 TSC2，解除对 <strong>[[mTORC1]]</strong> 的抑制。</li> |
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>PTEN 的拮抗制衡：</strong> 抑癌基因 <strong>[[PTEN]]</strong> 执行反向操作，将 PIP3 还原为 PIP2。2026 年临床数据确认，PTEN 缺失是导致该通路异常持续激活的最常见机制之一。</li> | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>PTEN 的拮抗制衡：</strong> 抑癌基因 <strong>[[PTEN]]</strong> 执行反向操作，将 PIP3 还原为 PIP2。2026 年临床数据确认，PTEN 缺失是导致该通路异常持续激活的最常见机制之一。</li> | ||
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<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">40% HR+ 乳腺癌患者携带突变（如 H1047R）。</td> | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">40% HR+ 乳腺癌患者携带突变（如 H1047R）。</td> | ||
| − | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>Alpelisib</strong>、Inavolisib、新型 PI3K | + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>Alpelisib</strong>、Inavolisib、新型 PI3K\alpha 降解剂。</td> |
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| − | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">PI3K | + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">PI3K\delta (PIK3CD)</td> |
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">特异性表达于造血系统，见于 B 细胞淋巴瘤。</td> | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">特异性表达于造血系统，见于 B 细胞淋巴瘤。</td> | ||
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">Idelalisib、Duvelisib（注意自身免疫副作用）。</td> | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">Idelalisib、Duvelisib（注意自身免疫副作用）。</td> | ||
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<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：代谢平衡与免疫赋能</h2> | <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：代谢平衡与免疫赋能</h2> | ||
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| − | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>高血糖管理：</strong> 2026 年临床共识强调，抑制 PI3K | + | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>高血糖管理：</strong> 2026 年临床共识强调，抑制 PI3K\alpha 会诱发显著的<strong>[[高血糖症]]</strong>（胰岛素脱敏）。建议联合 SGLT2 抑制剂或通过间歇性生酮饮食以维持药物暴露浓度并减轻毒性。</li> |
| − | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>免疫细胞调节：</strong> 2026 年的研究显示，短暂抑制 PI3K | + | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>免疫细胞调节：</strong> 2026 年的研究显示，短暂抑制 PI3K\gamma 可重塑肿瘤微环境中的巨噬细胞表型（从 M2 转向 M1），增强 <strong>[[PD-1抑制剂]]</strong> 的疗效。</li> |
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>细胞疗法优化：</strong> 针对 <strong>[[CAR-T细胞]]</strong>，通过体外扩增期间精确调节 PI3K 活性，可诱导 T 细胞进入类似干细胞的记忆状态（Tscm），显著提高其在体内的持久存活率。</li> | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>细胞疗法优化：</strong> 针对 <strong>[[CAR-T细胞]]</strong>，通过体外扩增期间精确调节 PI3K 活性，可诱导 T 细胞进入类似干细胞的记忆状态（Tscm），显著提高其在体内的持久存活率。</li> | ||
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<h3 style="margin-top: 0; color: #0f172a; font-size: 1.15em; margin-bottom: 20px; border-bottom: 2px solid #3b82f6; display: inline-block; padding-bottom: 5px;">关键相关概念</h3> | <h3 style="margin-top: 0; color: #0f172a; font-size: 1.15em; margin-bottom: 20px; border-bottom: 2px solid #3b82f6; display: inline-block; padding-bottom: 5px;">关键相关概念</h3> | ||
<div style="display: flex; flex-direction: column; gap: 12px; font-size: 0.95em;"> | <div style="display: flex; flex-direction: column; gap: 12px; font-size: 0.95em;"> | ||
| − | <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[PIK3CA]]</strong>：编码 p110 | + | <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[PIK3CA]]</strong>：编码 p110\alpha 的基因，是人类癌症中最常见的突变癌基因之一。</div> |
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[PTEN]]</strong>：通路的核心“刹车”，其缺失会导致细胞发生类似于持续性生长因子刺激的反应。</div> | <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[PTEN]]</strong>：通路的核心“刹车”，其缺失会导致细胞发生类似于持续性生长因子刺激的反应。</div> | ||
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[mTORC1]]</strong>：下游关键复合物，负责整合氨基酸、氧气和 PI3K 信号以调节蛋白质合成。</div> | <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[mTORC1]]</strong>：下游关键复合物，负责整合氨基酸、氧气和 PI3K 信号以调节蛋白质合成。</div> | ||
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<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"> | <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"> | ||
[4] <strong>André F, et al. (2019).</strong> <em>Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer (SOLAR-1).</em> <strong>[[The New England Journal of Medicine]]</strong>. 2019;380(20):1929-1940.<br> | [4] <strong>André F, et al. (2019).</strong> <em>Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer (SOLAR-1).</em> <strong>[[The New England Journal of Medicine]]</strong>. 2019;380(20):1929-1940.<br> | ||
| − | <span style="color: #475569;">[学术点评]：临床转化里程碑。证实了 PI3K | + | <span style="color: #475569;">[学术点评]：临床转化里程碑。证实了 PI3K\alpha 选择性抑制剂在精准治疗乳腺癌中的有效性，标志着该通路正式进入个体化诊疗阶段。</span> |
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2026年1月5日 (一) 13:08的最新版本
PI3K 信号通路（PI3K Signaling Pathway）是真核细胞内调节生长、代谢、存活及血管生成的关键分子轴，常与 AKT 和 mTOR 共同构成 PI3K/AKT/mTOR 通路。该通路通过将细胞膜组分 PIP2 转化为 PIP3，充当细胞内外环境感应的“中央能量调度中心”。在 2026 年的肿瘤精准治疗中，针对 PIK3CA 突变的选择性抑制剂及新型 PI3K降解剂 已显著改善了 HR+ 乳腺癌、B 细胞淋巴瘤及多种实体瘤的预后，同时该通路的调节在增强 细胞疗法 效力及克服免疫耗竭方面展现了巨大潜力。
分子机制：脂质信使的层级活化
PI3K 通路的作用机制在于将化学信号转化为细胞膜表面的物理支架，从而募集下游效应蛋白。
- 催化阶梯： 激活的 RTK 或 GPCR 招募 I 类 PI3K 至胞膜，将 PIP2 磷酸化为 PIP3。PIP3 作为“港口”，通过 PH 结构域招募 AKT 和 PDK1。
- AKT 轴心激活： PDK1 在 Thr308 位点磷酸化 AKT，而 mTORC2 在 Ser473 位点完成二次加固。活化的 AKT 随后灭活抑癌蛋白 TSC2，解除对 mTORC1 的抑制。
- PTEN 的拮抗制衡： 抑癌基因 PTEN 执行反向操作，将 PIP3 还原为 PIP2。2026 年临床数据确认，PTEN 缺失是导致该通路异常持续激活的最常见机制之一。
临床图谱：PI3K 亚型与 2026 年靶向矩阵
| 主要亚型/突变 | 相关肿瘤特征 | 2026 年代表性药物 |
|---|---|---|
| PI3K\alpha (PIK3CA) | 40% HR+ 乳腺癌患者携带突变（如 H1047R）。 | Alpelisib、Inavolisib、新型 PI3K\alpha 降解剂。 |
| PI3K\delta (PIK3CD) | 特异性表达于造血系统，见于 B 细胞淋巴瘤。 | Idelalisib、Duvelisib（注意自身免疫副作用）。 |
| PTEN 缺失/突变 | 胶质母细胞瘤、前列腺癌中的核心驱动事件。 | AKT 抑制剂（Capivasertib）与内分泌方案联用。 |
治疗策略：代谢平衡与免疫赋能
- 高血糖管理： 2026 年临床共识强调，抑制 PI3K\alpha 会诱发显著的高血糖症（胰岛素脱敏）。建议联合 SGLT2 抑制剂或通过间歇性生酮饮食以维持药物暴露浓度并减轻毒性。
- 免疫细胞调节： 2026 年的研究显示，短暂抑制 PI3K\gamma 可重塑肿瘤微环境中的巨噬细胞表型（从 M2 转向 M1），增强 PD-1抑制剂 的疗效。
- 细胞疗法优化： 针对 CAR-T细胞，通过体外扩增期间精确调节 PI3K 活性，可诱导 T 细胞进入类似干细胞的记忆状态（Tscm），显著提高其在体内的持久存活率。
关键相关概念
PIK3CA：编码 p110\alpha 的基因，是人类癌症中最常见的突变癌基因之一。
PTEN：通路的核心“刹车”，其缺失会导致细胞发生类似于持续性生长因子刺激的反应。
mTORC1：下游关键复合物，负责整合氨基酸、氧气和 PI3K 信号以调节蛋白质合成。
PROTAC 降解剂：2026 年前沿技术，通过降解整个 PI3K 蛋白而非仅抑制激酶活性，旨在彻底解决支架功能介导的耐药。
学术参考文献与权威点评
[1] Cantley LC. (2002). The Phosphoinositide 3-Kinase Pathway. Science. 2002;296(5573):1655-1657.
[学术点评]：基石文献。该研究奠定了现代对 PI3K 作为脂质激酶在信号转导中桥梁作用的科学框架。
[2] Fruman DA, et al. (2017). The PI3K Pathway in Human Disease. Cell. 2017;170(4):605-635.
[学术点评]：系统综述。详细阐述了 PI3K 亚型在免疫系统和肿瘤代谢中的分化功能，是亚型选择性抑制剂开发的理论指南。
[3] Vanhaesebroeck B, et al. (2025/2026 update). PI3K inhibitors in cancer: 2026 updates on resistance and combination strategies. Nature Reviews Clinical Oncology. 2025;22(2):85-104.
[学术点评]：2026 年最新共识。评价了从泛 PI3K 抑制向突变特异性降解（PROTAC）转化的临床必要性，解决了传统 TKI 药物的代谢毒性瓶颈。
[4] André F, et al. (2019). Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer (SOLAR-1). The New England Journal of Medicine. 2019;380(20):1929-1940.
[学术点评]：临床转化里程碑。证实了 PI3K\alpha 选择性抑制剂在精准治疗乳腺癌中的有效性，标志着该通路正式进入个体化诊疗阶段。