“冷缺血时间”的版本间的差异
| 第51行: | 第51行: | ||
</div> | </div> | ||
| − | <h2 style=" | + | <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">基因警示:免疫治疗“黑名单” (ICI Blacklist)</h2> |
| − | <p style="margin: 15px | + | <p style="margin: 15px 0; color: #334155;"> |
以下基因变异通常提示免疫单药治疗<strong>无效</strong>或<strong>有害</strong>,临床应尽量避免使用或需联合其他疗法。 | 以下基因变异通常提示免疫单药治疗<strong>无效</strong>或<strong>有害</strong>,临床应尽量避免使用或需联合其他疗法。 | ||
</p> | </p> | ||
| − | <div style="overflow-x: auto; margin | + | <div style="overflow-x: auto; margin: 25px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 6px;"> |
| − | <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; font-size: 0.95em; text-align: left | + | <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; font-size: 0.95em; text-align: left;"> |
<thead> | <thead> | ||
| − | <tr style="background-color: # | + | <tr style="background-color: #f1f5f9; border-bottom: 2px solid #0f172a; color: #334155;"> |
| − | <th style="padding: | + | <th style="padding: 12px 15px; font-weight: bold; width: 22%;">风险基因</th> |
| − | <th style="padding: | + | <th style="padding: 12px 15px; font-weight: bold; width: 18%;">风险等级</th> |
| − | <th style="padding: | + | <th style="padding: 12px 15px; font-weight: bold; width: 40%;">核心机制 (Mechanism)</th> |
| − | <th style="padding: | + | <th style="padding: 12px 15px; font-weight: bold; width: 20%;">临床建议</th> |
</tr> | </tr> | ||
</thead> | </thead> | ||
<tbody> | <tbody> | ||
<tr style="border-bottom: 1px solid #e2e8f0;"> | <tr style="border-bottom: 1px solid #e2e8f0;"> | ||
| − | <td style="padding: | + | <td style="padding: 12px 15px; color: #0f172a;"> |
| − | < | + | <strong>[[MDM2]] / [[MDM4]]</strong><br><span style="font-size:0.9em; color:#64748b;">(扩增)</span> |
| − | |||
</td> | </td> | ||
| − | <td style="padding: | + | <td style="padding: 12px 15px; color: #b91c1c; font-weight: bold;"> |
| − | + | 极高 (HPD) | |
</td> | </td> | ||
| − | <td style="padding: | + | <td style="padding: 12px 15px; color: #334155;"> |
| − | IFN-γ | + | IFN-γ 诱导 MDM2 过表达,彻底降解 p53,导致肿瘤爆发。 |
</td> | </td> | ||
| − | <td style="padding: | + | <td style="padding: 12px 15px;"> |
| − | <span style="color: #b91c1c; font-weight: bold;">绝对禁忌</span> | + | <span style="color: #b91c1c; font-weight: bold;">绝对禁忌</span><br> |
| − | + | 转为化疗/靶向 | |
</td> | </td> | ||
</tr> | </tr> | ||
| − | + | <tr style="border-bottom: 1px solid #e2e8f0; background-color: #fbfbfb;"> | |
| − | <tr style="border-bottom: 1px solid #e2e8f0;"> | + | <td style="padding: 12px 15px; color: #0f172a;"> |
| − | <td style="padding: | + | <strong>[[EGFR]]</strong><br><span style="font-size:0.9em; color:#64748b;">(驱动突变)</span> |
| − | < | ||
| − | |||
</td> | </td> | ||
| − | <td style="padding: | + | <td style="padding: 12px 15px; color: #c2410c; font-weight: bold;"> |
| − | + | 高 (耐药+HPD) | |
</td> | </td> | ||
| − | <td style="padding: | + | <td style="padding: 12px 15px; color: #334155;"> |
| − | + | 免疫微环境呈“荒漠型”,且可能通过 Fc 受体促进生长。 | |
</td> | </td> | ||
| − | <td style="padding: | + | <td style="padding: 12px 15px;"> |
| − | <span style="color: #c2410c; font-weight: bold;">首选 TKI</span> | + | <span style="color: #c2410c; font-weight: bold;">首选 TKI</span><br> |
| − | + | 避免单药免疫 | |
</td> | </td> | ||
</tr> | </tr> | ||
| − | + | <tr style="border-bottom: 1px solid #e2e8f0;"> | |
| − | <tr | + | <td style="padding: 12px 15px; color: #0f172a;"> |
| − | + | <strong>[[STK11]] / [[KEAP1]]</strong><br><span style="font-size:0.9em; color:#64748b;">(共突变)</span> | |
| − | |||
| − | |||
</td> | </td> | ||
| − | <td style="padding: | + | <td style="padding: 12px 15px; color: #0369a1; font-weight: bold;"> |
| − | + | 中 (原发耐药) | |
</td> | </td> | ||
| − | <td style="padding: | + | <td style="padding: 12px 15px; color: #334155;"> |
| − | + | 缺乏 T 细胞浸润(冷肿瘤),免疫反应率极低。 | |
</td> | </td> | ||
| − | <td style="padding: | + | <td style="padding: 12px 15px;"> |
| − | <span style="color: #0369a1; font-weight: bold;">避免单药</span> | + | <span style="color: #0369a1; font-weight: bold;">避免单药</span><br> |
| − | + | 考虑联合方案 | |
</td> | </td> | ||
</tr> | </tr> | ||
| 第122行: | 第117行: | ||
</div> | </div> | ||
| − | <div style="background-color: #fff7ed; border: 1px solid #fdba74; border-radius: 8px; padding: 20px | + | <div style="background-color: #fff7ed; border: 1px solid #fdba74; border-radius: 8px; padding: 15px 20px; margin: 25px 0;"> |
| − | <h3 style="margin-top: 0; color: #c2410c; font-size: 1. | + | <h3 style="margin-top: 0; color: #c2410c; font-size: 1.1em; display: flex; align-items: center;"> |
| − | <span style="font-size: 1.2em; margin-right: | + | <span style="font-size: 1.2em; margin-right: 8px;">⚖️</span> 专家辨析:EGFR 突变属于哪一级风险? |
</h3> | </h3> | ||
| − | <p style="margin-bottom: | + | <p style="margin-bottom: 10px; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;"> |
<strong>结论:属于“高危规避”范畴,但机制与 MDM2 不同。</strong> | <strong>结论:属于“高危规避”范畴,但机制与 MDM2 不同。</strong> | ||
</p> | </p> | ||
| − | <ul style="padding-left: 20px; color: # | + | <ul style="padding-left: 20px; color: #334155; font-size: 0.95em; margin: 0;"> |
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>耐药是主旋律:</strong> 大多数 EGFR 突变患者对 PD-1/PD-L1 单药表现为<strong>[[原发性耐药]]</strong>(有效率 < 5%)。这是因为 EGFR 通路激活会导致 PD-L1 表达上调(虽然高表达,但是是假象),同时抑制 T 细胞募集,形成“免疫荒漠”。</li> | <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>耐药是主旋律:</strong> 大多数 EGFR 突变患者对 PD-1/PD-L1 单药表现为<strong>[[原发性耐药]]</strong>(有效率 < 5%)。这是因为 EGFR 通路激活会导致 PD-L1 表达上调(虽然高表达,但是是假象),同时抑制 T 细胞募集,形成“免疫荒漠”。</li> | ||
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>HPD 是潜在风险:</strong> Kato 等人的研究指出,约 <strong>20%</strong> 的 EGFR 突变患者在免疫治疗后出现 HPD。虽然比例低于 MDM2 扩增(>50%),但考虑到 EGFR 患者本身可选的有效靶向药物众多,<strong>冒险使用免疫单药的获益-风险比极低</strong>。</li> | <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>HPD 是潜在风险:</strong> Kato 等人的研究指出,约 <strong>20%</strong> 的 EGFR 突变患者在免疫治疗后出现 HPD。虽然比例低于 MDM2 扩增(>50%),但考虑到 EGFR 患者本身可选的有效靶向药物众多,<strong>冒险使用免疫单药的获益-风险比极低</strong>。</li> | ||
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</div> | </div> | ||
| − | <h2 style=" | + | <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">HPD vs PsPD:生死鉴别</h2> |
| − | <div style="overflow-x: auto; margin | + | <div style="overflow-x: auto; margin: 25px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 6px;"> |
| − | <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; font-size: 0.95em; text-align: left | + | <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; font-size: 0.95em; text-align: left;"> |
<thead> | <thead> | ||
| − | <tr style="background-color: # | + | <tr style="background-color: #f1f5f9; border-bottom: 2px solid #0f172a; color: #334155;"> |
| − | <th style="padding: | + | <th style="padding: 12px 15px; font-weight: bold; width: 20%;">特征维度</th> |
| − | <th style="padding: | + | <th style="padding: 12px 15px; font-weight: bold; width: 40%; color: #b91c1c;">超进展 (HPD)</th> |
| − | <th style="padding: | + | <th style="padding: 12px 15px; font-weight: bold; width: 40%; color: #15803d;">假性进展 (PsPD)</th> |
</tr> | </tr> | ||
</thead> | </thead> | ||
<tbody> | <tbody> | ||
<tr style="border-bottom: 1px solid #e2e8f0;"> | <tr style="border-bottom: 1px solid #e2e8f0;"> | ||
| − | <td style="padding: | + | <td style="padding: 12px 15px; font-weight: bold; color: #0f172a;">临床状态</td> |
| − | <td style="padding: | + | <td style="padding: 12px 15px; background-color: #fff1f2;"> |
| − | < | + | <strong>迅速恶化</strong>,疼痛加剧,PS评分下降 |
| − | |||
</td> | </td> | ||
| − | <td style="padding: | + | <td style="padding: 12px 15px; background-color: #f0fdf4;"> |
| − | < | + | <strong>良好/稳定</strong>,无明显痛苦,感觉良好 |
| − | |||
</td> | </td> | ||
</tr> | </tr> | ||
| − | <tr style="border-bottom: 1px solid #e2e8f0;"> | + | <tr style="border-bottom: 1px solid #e2e8f0; background-color: #fbfbfb;"> |
| − | <td style="padding: | + | <td style="padding: 12px 15px; font-weight: bold; color: #0f172a;">发生时间</td> |
| − | <td style="padding: | + | <td style="padding: 12px 15px;"> |
| − | <td style="padding: | + | 极早 (< 8周) |
| + | </td> | ||
| + | <td style="padding: 12px 15px;"> | ||
| + | 任意时间 (常见 12周内) | ||
| + | </td> | ||
</tr> | </tr> | ||
<tr style="border-bottom: 1px solid #e2e8f0;"> | <tr style="border-bottom: 1px solid #e2e8f0;"> | ||
| − | <td style="padding: | + | <td style="padding: 12px 15px; font-weight: bold; color: #0f172a;">液体活检 (ctDNA)</td> |
| − | <td style="padding: | + | <td style="padding: 12px 15px; font-weight: bold; color: #b91c1c;"> |
| − | <td style="padding: | + | 显著飙升 ↗ |
| + | </td> | ||
| + | <td style="padding: 12px 15px; font-weight: bold; color: #15803d;"> | ||
| + | 显著下降 ↘ 或转阴 | ||
| + | </td> | ||
</tr> | </tr> | ||
<tr> | <tr> | ||
| − | <td style="padding: | + | <td style="padding: 12px 15px; font-weight: bold; color: #0f172a;">临床决策</td> |
| − | <td style="padding: | + | <td style="padding: 12px 15px; color: #b91c1c; font-weight: bold;"> |
| − | + | 立即停药,转化疗 | |
</td> | </td> | ||
| − | <td style="padding: | + | <td style="padding: 12px 15px; color: #15803d; font-weight: bold;"> |
| − | + | 继续用药,密切复查 | |
</td> | </td> | ||
</tr> | </tr> | ||
2026年1月2日 (五) 08:28的版本
超进展 (Hyperprogressive Disease, HPD) 是一种与免疫检查点抑制剂 (ICI) 治疗相关的反常临床现象,表现为治疗后肿瘤生长速率 (TGR) 较治疗前显著增加(通常增加 ≥50% 或 ≥2倍),导致患者生存期急剧缩短。HPD 的发生与特定的基因组改变密切相关。目前临床共识已将 MDM2/MDM4扩增 确立为 HPD 的独立预测因子。对于 EGFR突变,虽然其主要表现为严重的原发性耐药(无效),但约 20% 的患者仍可观察到 HPD 现象,因此二者均被列入免疫单药治疗的“黑名单”。在启动免疫治疗前进行 NGS基因检测 是规避这一灾难性事件的关键。
基因警示:免疫治疗“黑名单” (ICI Blacklist)
以下基因变异通常提示免疫单药治疗无效或有害,临床应尽量避免使用或需联合其他疗法。
| 风险基因 | 风险等级 | 核心机制 (Mechanism) | 临床建议 |
|---|---|---|---|
MDM2 / MDM4 |
极高 (HPD) |
IFN-γ 诱导 MDM2 过表达,彻底降解 p53,导致肿瘤爆发。 |
绝对禁忌 |
EGFR |
高 (耐药+HPD) |
免疫微环境呈“荒漠型”,且可能通过 Fc 受体促进生长。 |
首选 TKI |
STK11 / KEAP1 |
中 (原发耐药) |
缺乏 T 细胞浸润(冷肿瘤),免疫反应率极低。 |
避免单药 |
⚖️ 专家辨析:EGFR 突变属于哪一级风险?
结论:属于“高危规避”范畴,但机制与 MDM2 不同。
- 耐药是主旋律: 大多数 EGFR 突变患者对 PD-1/PD-L1 单药表现为原发性耐药(有效率 < 5%)。这是因为 EGFR 通路激活会导致 PD-L1 表达上调(虽然高表达,但是是假象),同时抑制 T 细胞募集,形成“免疫荒漠”。
- HPD 是潜在风险: Kato 等人的研究指出,约 20% 的 EGFR 突变患者在免疫治疗后出现 HPD。虽然比例低于 MDM2 扩增(>50%),但考虑到 EGFR 患者本身可选的有效靶向药物众多,冒险使用免疫单药的获益-风险比极低。
- 临床决策: 无论是否发生 HPD,EGFR 突变患者在一线、二线治疗中均应优先使用 EGFR-TKI。TKI 耐药后,标准推荐是含铂双药化疗+抗血管生成,而非免疫单药。
HPD vs PsPD:生死鉴别
| 特征维度 | 超进展 (HPD) | 假性进展 (PsPD) |
|---|---|---|
| 临床状态 |
迅速恶化,疼痛加剧,PS评分下降 |
良好/稳定,无明显痛苦,感觉良好 |
| 发生时间 |
极早 (< 8周) |
任意时间 (常见 12周内) |
| 液体活检 (ctDNA) |
显著飙升 ↗ |
显著下降 ↘ 或转阴 |
| 临床决策 |
立即停药,转化疗 |
继续用药,密切复查 |
学术参考文献与权威点评
[1] Champiat S, et al. (2017). Hyperprogressive Disease Is a New Pattern of Progression in Cancer Patients Treated With Anti-PD-1/PD-L1. Clinical Cancer Research. 2017;23(8):1920-1928.
[核心定义]:首次系统性定义了 HPD,提出了基于 TGR (肿瘤生长速率) 的评估标准,并指出高龄是独立风险因素。
[2] Kato S, et al. (2017). Hyperprogressors after Immunotherapy: Analysis of Genomic Alterations Associated with Accelerated Growth Rate. Clinical Cancer Research. 2017;23(15):4242-4250.
[基因发现]:开创性研究,首次揭示 MDM2/4 扩增与 EGFR 突变是 HPD 的特异性基因组驱动因素,HPD发生率在 MDM2 扩增组高达 50% 以上。
[3] Singavi AK, et al. (2017). Predictive biomarkers for hyperprogression (HP) in response to immune checkpoint inhibitors (ICI). Annals of Oncology. 2017;28(suppl_5):v403-v427.
[泛癌种验证]:在更大规模的泛癌种队列中验证了 MDM2 扩增与 HPD 的强相关性,进一步巩固了其作为“免疫黑名单”基因的地位。
[4] Ferrara R, et al. (2018). Hyperprogressive Disease in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Treated With PD-1/PD-L1 Inhibitors or With Single-Agent Chemotherapy. JAMA Oncology. 2018;4(11):1543-1552.
[肺癌数据]:大型回顾性研究,证实在 NSCLC 中,HPD 仅发生于免疫治疗组(约 13.8%),化疗组无此现象。虽然 EGFR 突变患者预后极差,但其 HPD 发生率在该研究中低于 MDM2 扩增者。