ALK

ALK（Anaplastic Lymphoma Kinase），即间变性淋巴瘤激酶，属于胰岛素受体超家族的受体酪氨酸激酶（RTK）。在生理状态下，ALK 主要在胚胎期的神经系统发育中表达，成人组织中表达极低。然而，ALK 是著名的“多面手”原癌基因，主要通过染色体易位形成融合基因（Fusion Gene）来驱动癌症。最著名的例子是 2007 年在非小细胞肺癌 (NSCLC) 中发现的 EML4-ALK 融合，这一发现将 ALK 定义为肺癌的“钻石突变”（发生率低但疗效极好）。针对 ALK 的靶向药物研发是精准医学的教科书级案例，目前已发展至第三代抑制剂（如洛拉替尼），显著改善了患者的生存期，尤其是在控制脑转移方面表现卓越。

ALK Gene

Receptor Tyrosine Kinase (点击展开)

                   EML4-ALK 融合蛋白结构

肺癌“钻石突变”

基因位置	2p23.2
主要机制	基因重排 (融合)
常见伙伴	EML4 (肺癌) NPM (淋巴瘤)
发生率(NSCLC)	3% - 7%
首选药物	阿来替尼 (Alectinib) 洛拉替尼 (Lorlatinib)
检测金标准	Ventana-D5F3 (IHC) FISH
耐药热点	G1202R (溶剂前沿区)

分子机制：强制二聚化与持续激活

ALK 的致癌机制主要是通过基因重排（Rearrangement）导致激酶结构域的异常表达和组成性激活。

• EML4-ALK 融合机制（NSCLC 模型）：
  2 号染色体短臂发生倒位 inv(2)(p21p23)，导致 EML4（棘皮动物微管相关蛋白样 4）的 N 端与 ALK 的 C 端激酶结构域融合。
  1. 启动子置换： ALK 受到 EML4 强启动子的驱动，在肺部细胞中异常高表达。
  2. 组成性二聚化： EML4 含有卷曲螺旋 (Coiled-coil) 结构域，介导融合蛋白发生非配体依赖性的同源二聚化。
  3. 信号爆发： 二聚化导致 ALK 激酶域发生交叉自磷酸化，进而激活下游的 RAS/MAPK、PI3K/AKT 和 JAK/STAT 通路，驱动肿瘤恶性增殖。
• 其他激活模式：
  在神经母细胞瘤中，ALK 主要发生激酶结构域的点突变（如 F1174L, R1275Q）或基因扩增，同样导致激酶持续活化。

临床景观：肺癌的“钻石突变”

不吸烟患者的生存奇迹

ALK 阳性肿瘤患者（多为年轻、不吸烟者）对 TKI 极度敏感。通过一代、二代、三代药物的序贯治疗，晚期患者的中位生存期（OS）已突破 5 年，甚至迈向 7 年大关。

代系	代表药物	临床特征
第一代	克唑替尼	开创者。但入脑能力差，且易在 1 年左右耐药。
第二代	阿来替尼 恩沙替尼 (国产)	一线标准 (SoC)。高入脑，mPFS > 34 个月，大幅降低脑转移风险。
第三代	洛拉替尼	终结者。克服 G1202R 等难治突变，CROWN 研究显示 5 年 PFS 率高达 60%。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Soda M, Mano H, et al. (2007). Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature. 2007;448(7153):561-566.
[发现突变]：日本 Mano 教授团队首次鉴定 EML4-ALK 融合基因，直接开启了 ALK 靶向治疗的时代。

[2] Peters S, Camidge DR, Shaw AT, et al. (2017). Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine. 2017;377(9):829-838.
[ALEX 研究]：头对头比较证实二代药物阿来替尼在疗效（尤其是脑转移控制）和安全性上全面碾压一代药物，确立了一线地位。

[3] Solomon BJ, Bauer TM, De Marinis F, et al. (2024). Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the CROWN Study. Journal of Clinical Oncology. 2024.
[长期生存]：CROWN 研究的 5 年随访数据显示，洛拉替尼组的中位 PFS 尚未达到，展示了三代药物惊人的持久控制力。

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