KRAS

KRAS（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog），即 K-Ras 蛋白，是 RAS 超家族中最著名的成员，也是人类肿瘤中突变频率最高的癌基因。作为一种膜结合型 GTP酶，KRAS 扮演着细胞内信号转导“分子开关”的角色：在结合 GTP（三磷酸鸟苷）时处于激活状态，驱动下游 RAF-MEK-ERK 和 PI3K-AKT 通路促进细胞增殖；在结合 GDP 时则处于失活状态。长久以来，由于其表面平滑缺乏药物结合口袋，KRAS 曾被视为“不可成药” (Undruggable) 的靶点。然而，针对 KRAS G12C 突变的共价抑制剂（如索托拉西布）的问世，打破了这一魔咒，开启了靶向 RAS 通路的新纪元。

KRAS / p21

GTPase Molecular Switch (点击展开)

                   KRAS GTP/GDP 循环与突变位点

GTP酶 / 信号枢纽

基因符号	KRAS
全称	KRAS Proto-Oncogene, GTPase
染色体位置	12p12.1
Entrez Gene	3845
UniProt ID	P01116
OMIM 编号	190070
酶类别	GTP 水解酶 (GTPase)
氨基酸数	188 aa (异构体 4B)
突变热点	G12, G13, Q61
关键调节子	GEFs (如 SOS1) GAPs (如 NF1)
临床意义	胰腺癌, 结直肠癌, 肺癌

分子机制：卡死的“开关”

KRAS 的核心功能依赖于 GDP（失活）和 GTP（激活）两种状态的循环转换。

• 正常循环：
  上游信号（如 EGFR）激活鸟苷酸交换因子 SOS1 (GEF)，催化 KRAS 释放 GDP 并结合 GTP，从而激活 KRAS。激活的 KRAS 随后在 GTP 酶激活蛋白 NF1 (GAP) 的辅助下，水解 GTP 变回 GDP，关闭信号。
• 致癌突变（G12/G13/Q61）：
  突变通常发生在 GTP 结合口袋附近（如第 12 位甘氨酸）。这些突变导致空间位阻，使得 GAP 无法辅助水解 GTP。结果是 KRAS 被“锁定”在 GTP 结合的持续激活状态，不断向下游发出增殖指令，导致细胞恶性转化。

   KRAS 突变导致信号通路持续激活

临床警示：癌症之王与耐药指标

不同癌种，不同面孔

KRAS 突变在三种主要致死性肿瘤中极为普遍，且不同突变亚型具有明显的组织特异性。

结直肠癌 (CRC) 的负向预测因子：
约 40%-50% 的 CRC 患者携带 KRAS 突变（多为 G12D, G12V）。警示： KRAS 突变的存在意味着患者对 EGFR单抗（如西妥昔单抗、帕尼单抗）天然耐药。因此，使用 EGFR 抗体前必须确认 KRAS 为野生型。

胰腺癌 (PDAC) 的绝对驱动：
超过 90% 的胰腺导管腺癌携带 KRAS 突变（主要是 G12D），是目前最难攻克的癌症堡垒之一。

癌种	主要突变亚型	临床意义 / 治疗现状
非小细胞肺癌 (NSCLC)	G12C (~40% of KRAS+)	是目前唯一有成熟靶向药（索托拉西布、阿达格拉西布）的亚型。吸烟者中高发。
胰腺癌 (PDAC)	G12D (~40%), G12V	G12D 抑制剂（如 MRTX1133）正在进行早期临床试验，目前主要依赖化疗。
结直肠癌 (CRC)	G12D, G12V	突变提示 EGFR 单抗耐药。G12C 突变较少见（~3%），且单药疗效不如肺癌，常需联合 EGFR 抗体。

治疗革命：攻克“不可成药”

KRAS 曾因与 GTP 结合极其紧密（皮摩尔级亲和力）且表面缺乏疏水深袋而被认为无法设计抑制剂。

• G12C 的阿喀琉斯之踵：
  2013年，Kevan Shokat 团队发现 G12C 突变的半胱氨酸附近存在一个隐蔽的口袋（Switch-II Pocket）。利用 G12C 突变体仍保留微弱的 GTP 水解能力的特性，设计出能与 GDP 结合状态下的 KRAS G12C 发生共价结合的抑制剂（如 Sotorasib / AMG 510），将其锁定在失活状态。
• 新一代策略：
  目前研发热点已转向针对其他突变（如 G12D）的非共价抑制剂，以及能够同时抑制野生型和突变型的 Pan-KRAS抑制剂。此外，PROTAC 降解剂和针对 KRAS 新抗原的 癌症疫苗 也在积极探索中。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Ostrem JM, Peters U, Sos ML, et al. (2013). K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature. 2013;503(7477):548-551.
[学术点评]：破冰之作。Shokat 实验室首次发现 Switch-II 口袋，证明了通过共价修饰半胱氨酸 12 可以变构抑制 KRAS，终结了“KRAS 不可成药”的教条。

[2] Canon J, Rex K, Saiki AY, et al. (2019). The clinical KRAS(G12C) inhibitor AMG 510 drives anti-tumour immunity. Nature. 2019;575(7781):217-223.
[学术点评]：药物诞生。报道了首个进入临床的 KRAS G12C 抑制剂 Sotorasib (AMG 510) 的临床前及早期临床数据，展示了显著的抗肿瘤活性。

[3] McCormick F. (2015). KRAS as a Therapeutic Target. Clinical Cancer Research. 2015;21(8):1797-1801.
[学术点评]：权威综述。由 RAS 研究泰斗 Frank McCormick 撰写，系统回顾了靶向 RAS 的历史挑战及 NCI RAS 计划的战略方向。

           KRAS · 知识图谱

RAS家族	NRAS (黑色素瘤) • HRAS (头颈癌) • KRAS4A/4B (剪接体)
关键位点	G12 (最常见) • G13 • Q61 • Switch-II pocket
上市药物	索托拉西布 (Sotorasib) • 阿达格拉西布 (Adagrasib)
上下游	上游: EGFR/SOS1 • 下游: RAF-MEK-ERK / PI3K-AKT