“DNA加合物”的版本间的差异

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         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
 
         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
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             <strong>DNA 加合物</strong>（DNA Adducts）是指外源性化学致癌物或其代谢活化产物与 DNA 分子中的亲核位点（如鸟嘌呤的 N7 或 O6 位）通过共价键结合而形成的稳定复合体。DNA 加合物的形成是化学致癌过程的<strong>始动步骤</strong>，若未被有效的 DNA 修复机制（如 NER 或 MGMT）清除，将导致复制中的碱基错配，产生永久性的基因突变。在 2025 年的精准肿瘤学中，DNA 加合物不仅是评估环境暴露风险的生物标志物，也是监测铂类化疗药物 <strong>[[化疗耐药]]</strong> 及通过 <strong>智慧医生 (Smart Doctor)</strong> 预测肿瘤 <strong>[[复发]]</strong> 风险的核心组学指标。
+
             <strong>TCR-T 疗法</strong>（T Cell Receptor-Engineered T Cell Therapy）是一种通过基因工程技术，在患者外周血 T 细胞中引入特异性识别肿瘤抗原的 <strong>T 细胞受体 (TCR)</strong> 基因，从而使其能够精准识别并杀伤肿瘤细胞的过继性细胞免疫疗法。与 CAR-T 疗法不同，TCR-T 具有 <strong>MHC 限制性</strong>，能够识别细胞内部降解后由 MHC 分子提呈的肽段，这使其在处理 <strong>[[癌/睾丸抗原]]</strong> (CTAs) 及 <strong>[[新抗原]]</strong> 驱动的实体瘤中具有显著优势。作为 SinoCellGene 关注的核心领域，TCR-T 正在成为攻克 <strong>[[滑膜肉瘤]]</strong> 和 <strong>[[肺腺癌]]</strong> 的前沿利器。
 
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         <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center;">
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             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">DNA 加合物 · 档案</div>
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             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">TCR-T 疗法 · 档案</div>
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             <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">DNA Adducts & Mutagenesis Profile</div>
+
             <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">T Cell Receptor Engineered Therapy Profile</div>
 
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         </div>
 
          
 
          
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             </div>
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             <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">共价结合导致的螺旋扭曲</div>
+
             <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">精准的 MHC 限制性识别</div>
 
         </div>
 
         </div>
  
 
         <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
 
         <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
 
             <tr>
 
             <tr>
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                 <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">主要修复基因</th>
+
                 <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">靶向目标</th>
−
                 <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">ERCC1, MGMT, XPA</td>
+
                 <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">细胞内及细胞表面抗原</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">化学键类型</th>
+
                 <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">核心机制</th>
−
                 <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">共价键 (Covalent)</td>
+
                 <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">HLA-肽复合物识别</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">检测技术</th>
+
                 <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">关键组件</th>
−
                 <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">LC-MS/MS, 32P-Postlabeling</td>
+
                 <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">alpha/beta TCR 链</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">致癌特征</th>
+
                 <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">适用范围</th>
−
                 <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">突变特征 (Mutational Signature)</td>
+
                 <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">实体瘤、血液肿瘤</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量 (BPDE-dG)</th>
+
                 <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子改良技术</th>
−
                 <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">569.5 g/mol</td>
+
                 <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">亲和力成熟、结构稳定</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">临床重要性</th>
+
                 <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">预后指标</th>
−
                 <td style="padding: 8px 12px; color: #c2410c;">早期筛查/精准药理</td>
+
                 <td style="padding: 8px 12px; color: #c2410c;">T 细胞持久性 / MRD 转阴</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
         </table>
 
         </table>
 
     </div>
 
     </div>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：从化学损伤到基因突变</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：多维抗原识别与免疫杀伤</h2>
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
−
         DNA 加合物的形成破坏了碱基对的氢键互补原则，进而引发细胞遗传信息的永久改变。
+
         TCR-T 的效能核心在于其能够识别由 HLA 分子提呈的肿瘤特异性肽段，这极大地扩展了可靶向的抗原图谱。
 
     </p>
 
     </p>
 
      
 
      
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>大体积加合物（Bulky Adducts）：</strong> 由多环芳烃（如吸烟产生的 BPDE）或黄曲霉毒素引起。这些分子会嵌入 DNA 双螺旋并导致严重的结构扭曲，主要由 <strong>核苷酸切除修复 (NER)</strong> 途径（涉及 <em>ERCC1</em> 等基因）进行修复。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>HLA-Peptide 交互：</strong> 经工程化改造的 TCR alpha/beta 链通过互补决定区 (CDRs) 识别肿瘤细胞表面的 pMHC 复合物。这种识别不仅局限于表面蛋白，还涵盖了由 <strong>[[剪接调节剂]]</strong> 异常诱发的剪接新抗原及细胞内 <strong>[[癌/睾丸抗原]]</strong>。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>烷基化加合物（Alkylation）：</strong> 常见于亚硝胺类物质暴露。例如 O6-甲基鸟嘌呤（O6-MeG），若不被 <strong>MGMT</strong> 蛋白直接逆转，会导致 G:C 到 A:T 的转换突变。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>信号转导级联：</strong> TCR 结合抗原后，触发 CD3 复合体的磷酸化，启动下游 ZAP-70 及 MAPK 通路，诱导细胞毒性颗粒（穿孔素、颗粒酶）释放，实现对肿瘤细胞的裂解。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>内源性加合物：</strong> 细胞内活性氧 (ROS) 或脂质过氧化产物（如丙二醛）亦可攻击 DNA，形成如 8-oxodG 的氧化损伤，与 <strong>[[癌症干细胞]]</strong> 的老化与恶变密切相关。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>代谢适应性：</strong> 在恶劣的肿瘤微环境中，通过联合 <strong>[[mTOR抑制]]</strong> 策略，可优化 TCR-T 细胞的 <strong>[[核苷酸代谢]]</strong>，增强其在乏氧及低糖环境下的存活与持续扩增能力。</li>
−
       
 
 
     </ul>
 
     </ul>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：DNA 加合物与肿瘤相关性 (2025)</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：核心靶点与病种分布 (2025)</h2>
 
     <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
 
     <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
 
             <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
 
             <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">加合物类型</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">靶点名称</th>
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">诱发因素/来源</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">主要适用病种</th>
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">典型关联肿瘤 / 预后意义</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">2025 临床数据/状态</th>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">BPDE-dG</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">NY-ESO-1</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">香烟烟雾、空气污染 (PAHs)。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[滑膜肉瘤]]</strong> (双相型/单相型)、黑色素瘤。</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[肺腺癌]]</strong>。高水平加合物提示极高的发病风险。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>FDA 突破性认定。</strong> 实体瘤中缓解率 (ORR) 达到 40-60%。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">AFB1-N7-Gua</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">MAGE-A4</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">黄曲霉毒素 B1 (霉变粮食)。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[肺腺癌]]</strong>、食管癌、头颈部肿瘤。</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">肝细胞癌。常诱导 <em>TP53</em> R249S 突变。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">Afami-cel 已进入注册临床阶段，展现出长效缓解潜力。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">Pt-DNA Adducts</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">KRAS G12D/V</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">顺铂/奥沙利铂化疗。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">胰腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌。</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">各类实体瘤。加合物清除过快提示 <strong>[[化疗耐药]]</strong>。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">针对“不可成药”驱动突变的新兴手段，早期研究显示病灶显著缩小。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">PhIP-C8-dG</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">PRAME</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">高温烹饪产生的杂环胺。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">AML、葡萄膜黑色素瘤。</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">结直肠癌、乳腺癌。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">作为 <strong>[[复发监测]]</strong> 后的精准补救方案正在进行多中心研究。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
         </table>
 
         </table>
 
     </div>
 
     </div>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：针对损伤标志物的精准干预</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：全流程闭环干预</h2>
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>TCR-T 新抗原预测：</strong> DNA 加合物诱发的特定基因突变（如 <em>KRAS G12D</em> 或 <em>TP53</em> 驱动突变）是产生 <strong>[[TCR-T]]</strong> 识别所需的“新抗原”源头。通过检测加合物指纹，可提前预测肿瘤的新抗原谱系。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>精准预处理 (Lymphodepletion)：</strong> 输注前应用 <strong>[[克罗拉滨]]</strong> 联合氟达拉滨方案，彻底清除内源性抑制细胞，为 TCR-T 细胞的定植腾出空间。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>合成致死逻辑：</strong> 针对 <strong>ERCC1</strong> 表达水平评估 DNA 加合物的修复能力。若修复缺陷，可联用 <strong>PARP 抑制剂</strong>，通过合成致死效应清除已累积大量损伤的肿瘤细胞。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>表观遗传增敏：</strong> 联用 <strong>EZH2 抑制剂</strong>（如他泽司他），通过重塑 <strong>[[Polycomb]]</strong> 调控网络，诱导肿瘤细胞进一步上调 CTAs 的表达，提高免疫识别密度。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>智慧医生 AI 决策：</strong> 结合 <strong>Smart Doctor</strong> 系统，通过分析患者尿液或外周血中的 DNA 加合物水平，构建“肿瘤复发早期预警模型”，实现 <strong>[[复发]]</strong> 的生化监测早于影像学。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>复发风险预测：</strong> 基于 <strong>[[微小残留病灶]] (MRD)</strong> 的动态监测，在分子层面复发时即启动 TCR-T 输注，实现“抢先治疗”。</li>
 +
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>数字化决策支持：</strong> 整合患者的 HLA 配型与全外显子组测序 (WES) 结果，自动化筛选与患者突变谱最匹配的 TCR 克隆。</li>
 
     </ul>
 
     </ul>
  
 
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
 
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
 
     <ul style="padding-left: 15px; color: #334155;">
 
     <ul style="padding-left: 15px; color: #334155;">
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>致癌物 (Carcinogen)：</strong> DNA 加合物形成的前体物质。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>MHC 限制性：</strong> TCR-T 识别抗原的先决条件，涉及复杂的 HLA 配型。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>核苷酸切除修复 (NER)：</strong> 清除大体积加合物的核心生化路径。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>NY-ESO-1：</strong> 实体瘤 TCR-T 研发的标杆抗原。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>MGMT：</strong> 专门针对烷基化损伤的“自杀性”逆转酶。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>亲和力成熟：</strong> 优化 TCR 与 pMHC 结合强度的关键生物技术。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>突变特征 (Mutational Signature)：</strong> 由特定加合物留下的基因组“犯罪现场指纹”。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>新抗原 (Neoantigen)：</strong> 肺腺癌等高突变负荷肿瘤的个性化治疗靶标。</li>
 
     </ul>
 
     </ul>
  
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         <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
 
         <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
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             [1] <strong>Poirier MC. (2016).</strong> <em>DNA adducts as biomarkers of biotransformation and carcinogenesis.</em> <strong>Nature Reviews Cancer [Academic Review]</strong>. <br>
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             [1] <strong>Robbins PF, et al. (2011).</strong> <em>Tumor regression in patients with metastatic synovial sarcoma and melanoma expressing NY-ESO-1.</em> <strong>Journal of Clinical Oncology</strong>. <br>
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             <span style="color: #475569;">[学术点评]：该综述详尽阐述了加合物作为肿瘤风险预测因子的金标准地位。</span>
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             <span style="color: #475569;">[学术点评]：该文献奠定了 TCR-T 疗法在 NY-ESO-1 阳性实体瘤中的临床可行性基础。</span>
 
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         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
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             [2] <strong>Hecht SS. (2012).</strong> <em>Lung carcinogenesis by tobacco-specific nitrosamines.</em> <strong>Lancet Oncology</strong>. <br>
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             [2] <strong>Klebanoff CA, et al. (2016).</strong> <em>Prospects for gene-engineered T cell therapy for solid tumors.</em> <strong>Nature Medicine [Academic Review]</strong>. <br>
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             <span style="color: #475569;">[临床价值]：定义了香烟加合物在肺癌发生中的核心驱动逻辑。</span>
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             <span style="color: #475569;">[临床价值]：系统综述了 TCR-T 在克服实体瘤免疫抑制微环境中的技术路径与挑战。</span>
 
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         <p style="margin: 12px 0;">
 
         <p style="margin: 12px 0;">
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             [3] <strong>IARC Monographs. (2025 Update).</strong> <em>Chemical Carcinogens and Human DNA Damage Profiles.</em> <br>
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             [3] <strong>June CH, et al. (2018/2024 更新).</strong> <em>T cell therapy at the threshold.</em> <strong>Science / Nature Medicine</strong>. <br>
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             <span style="color: #475569;">[权威更新]：2025 年最新修订，更新了多种新兴化学物质与 DNA 加合物形成的剂量-反应模型。</span>
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             <span style="color: #475569;">[权威点评]：总结了从 CAR-T 到 TCR-T 的跨越，强调了针对细胞内靶点在下一代免疫治疗中的核心地位。</span>
 
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         <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">DNA 加合物 · 知识图谱关联</div>
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         <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">TCR-T 疗法 · 知识图谱关联</div>
 
         <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center;">
 
         <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center;">
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             [[核苷酸切除修复]] • [[MGMT]] • [[化疗耐药]] • [[肺腺癌]] • [[TCR-T新抗原]] • [[智慧医生]] • [[癌症干细胞]] • [[基因筛查]]
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             [[癌/睾丸抗原]] • [[NY-ESO-1]] • [[滑膜肉瘤]] • [[HLA配型]] • [[微小残留病灶]] • [[肺腺癌]] • [[克罗拉滨]] • [[新抗原预测]]
 
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2025年12月30日 (二) 12:34的最新版本

TCR-T 疗法（T Cell Receptor-Engineered T Cell Therapy）是一种通过基因工程技术，在患者外周血 T 细胞中引入特异性识别肿瘤抗原的 T 细胞受体 (TCR) 基因，从而使其能够精准识别并杀伤肿瘤细胞的过继性细胞免疫疗法。与 CAR-T 疗法不同，TCR-T 具有 MHC 限制性，能够识别细胞内部降解后由 MHC 分子提呈的肽段，这使其在处理 癌/睾丸抗原 (CTAs) 及 新抗原 驱动的实体瘤中具有显著优势。作为 SinoCellGene 关注的核心领域，TCR-T 正在成为攻克 滑膜肉瘤 和 肺腺癌 的前沿利器。

TCR-T 疗法 · 档案
T Cell Receptor Engineered Therapy Profile
精准的 MHC 限制性识别
靶向目标 细胞内及细胞表面抗原
核心机制 HLA-肽复合物识别
关键组件 alpha/beta TCR 链
适用范围 实体瘤、血液肿瘤
分子改良技术 亲和力成熟、结构稳定
预后指标 T 细胞持久性 / MRD 转阴

分子机制：多维抗原识别与免疫杀伤

TCR-T 的效能核心在于其能够识别由 HLA 分子提呈的肿瘤特异性肽段，这极大地扩展了可靶向的抗原图谱。

  • HLA-Peptide 交互： 经工程化改造的 TCR alpha/beta 链通过互补决定区 (CDRs) 识别肿瘤细胞表面的 pMHC 复合物。这种识别不仅局限于表面蛋白，还涵盖了由 剪接调节剂 异常诱发的剪接新抗原及细胞内 癌/睾丸抗原。
  • 信号转导级联： TCR 结合抗原后，触发 CD3 复合体的磷酸化，启动下游 ZAP-70 及 MAPK 通路，诱导细胞毒性颗粒（穿孔素、颗粒酶）释放，实现对肿瘤细胞的裂解。
  • 代谢适应性： 在恶劣的肿瘤微环境中，通过联合 mTOR抑制 策略，可优化 TCR-T 细胞的 核苷酸代谢，增强其在乏氧及低糖环境下的存活与持续扩增能力。

临床景观：核心靶点与病种分布 (2025)

靶点名称 主要适用病种 2025 临床数据/状态
NY-ESO-1 滑膜肉瘤 (双相型/单相型)、黑色素瘤。 FDA 突破性认定。 实体瘤中缓解率 (ORR) 达到 40-60%。
MAGE-A4 肺腺癌、食管癌、头颈部肿瘤。 Afami-cel 已进入注册临床阶段，展现出长效缓解潜力。
KRAS G12D/V 胰腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌。 针对“不可成药”驱动突变的新兴手段，早期研究显示病灶显著缩小。
PRAME AML、葡萄膜黑色素瘤。 作为 复发监测 后的精准补救方案正在进行多中心研究。

治疗策略：全流程闭环干预

  • 精准预处理 (Lymphodepletion)： 输注前应用 克罗拉滨 联合氟达拉滨方案，彻底清除内源性抑制细胞，为 TCR-T 细胞的定植腾出空间。
  • 表观遗传增敏： 联用 EZH2 抑制剂（如他泽司他），通过重塑 Polycomb 调控网络，诱导肿瘤细胞进一步上调 CTAs 的表达，提高免疫识别密度。
  • 复发风险预测： 基于 微小残留病灶 (MRD) 的动态监测，在分子层面复发时即启动 TCR-T 输注，实现“抢先治疗”。
  • 数字化决策支持： 整合患者的 HLA 配型与全外显子组测序 (WES) 结果，自动化筛选与患者突变谱最匹配的 TCR 克隆。

关键关联概念

  • MHC 限制性： TCR-T 识别抗原的先决条件，涉及复杂的 HLA 配型。
  • NY-ESO-1： 实体瘤 TCR-T 研发的标杆抗原。
  • 亲和力成熟： 优化 TCR 与 pMHC 结合强度的关键生物技术。
  • 新抗原 (Neoantigen)： 肺腺癌等高突变负荷肿瘤的个性化治疗靶标。
       学术参考文献与权威点评

[1] Robbins PF, et al. (2011). Tumor regression in patients with metastatic synovial sarcoma and melanoma expressing NY-ESO-1. Journal of Clinical Oncology.
[学术点评]：该文献奠定了 TCR-T 疗法在 NY-ESO-1 阳性实体瘤中的临床可行性基础。

[2] Klebanoff CA, et al. (2016). Prospects for gene-engineered T cell therapy for solid tumors. Nature Medicine [Academic Review].
[临床价值]：系统综述了 TCR-T 在克服实体瘤免疫抑制微环境中的技术路径与挑战。

[3] June CH, et al. (2018/2024 更新). T cell therapy at the threshold. Science / Nature Medicine.
[权威点评]：总结了从 CAR-T 到 TCR-T 的跨越，强调了针对细胞内靶点在下一代免疫治疗中的核心地位。

TCR-T 疗法 · 知识图谱关联
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