核苷酸代谢
核苷酸代谢（Nucleotide Metabolism）是细胞内维持遗传信息传递、能量供应（如 ATP）及信号转导的核心生化过程。它分为从头合成途径（De novo synthesis）和补救途径（Salvage pathway）。在恶性肿瘤和快速增殖的免疫细胞（如 TCR-T）中，核苷酸需求量剧增，细胞通常通过 mTORC1 通路重塑代谢网络，上调关键限速酶（如 DHFR、CAD）以支持 DNA 复制和 RNA 转录。核苷酸代谢不仅是传统化疗（抗代谢药物）的经典靶点，也是当代免疫代谢研究中优化 T 细胞功能的关键切入点。
分子机制：mTORC1 对核苷酸工厂的指挥
在快速分裂的细胞中，核苷酸代谢并非孤立运行，而是受营养感应中枢的精准调控。
- 嘧啶从头合成（mTORC1-S6K1-CAD）： mTORC1 通过其效应激酶 S6K1 直接磷酸化 CAD（氨甲酰磷酸合成酶等三联酶），使其活性增强。这是增殖细胞在进入 S 期前大规模制造嘧啶的主要手段。
- 嘌呤从头合成（ATF4-MTHFD2）： mTORC1 能够激活转录因子 ATF4，诱导一碳代谢关键酶 MTHFD2 的表达，为嘌呤环的构建提供充足的甲酰基供体。
- 补救途径的意义： 相比于耗能巨大的从头合成，补救途径利用细胞裂解产生的碱基重新组装核苷酸。在肿瘤微环境（TME）等营养受限的情况下，补救途径是维持肿瘤存活的“备用电源”。
临床景观：核苷酸抗代谢药物的应用 (2025)
| 药物名称 | 作用靶点/机制 | 临床适应症 (NCCN/WHO) |
|---|---|---|
| 甲氨蝶呤 (MTX) | 抑制二氢叶酸还原酶 (DHFR)，切断一碳单位供应。 | 急性白血病、骨肉瘤、自身免疫病。 |
| 5-氟尿嘧啶 (5-FU) | 抑制胸苷酸合成酶 (TYMS)，导致“无胸苷死亡”。 | 结直肠癌、乳腺癌、消化道肿瘤。 |
| 吗替麦考酚酯 (MMF) | 抑制 IMPDH，特异性阻断淋巴细胞嘌呤合成。 | 器官移植抗排斥、系统性红斑狼疮。 |
| 吉西他滨 | 胞苷类似物，抑制核糖核苷酸还原酶 (RNR)。 | 胰腺癌、肺癌、膀胱癌。 |
治疗策略：免疫代谢与 TCR-T 的优化
- 核苷酸“抢夺战”： 肿瘤细胞通过高表达转运体抢夺环境中的核苷酸前体（如天冬氨酸），导致浸润 T 细胞因缺乏原料而失活。通过基因工程手段提升 TCR-T 细胞的核苷酸合成通路表达，是提高实体瘤疗效的新方向。
- 联合 mTOR 抑制剂： 虽然 西罗莫司 会抑制核苷酸合成，但在 TCR-T 的体外扩增阶段，短时间间歇性应用 mTOR 抑制剂可诱导 T 细胞产生代谢记忆，提升其回输后的持久性。
- 代谢标志物监测： 在 淋巴管肌瘤病 (LAM) 治疗中，监测核苷酸代谢副产物有助于评估 TSC2 缺失细胞的活跃度，作为 VEGF-D 之外的辅助评价指标。
关键关联概念
- mTORC1： 核苷酸代谢的“总指挥”。
- 一碳代谢： 为嘌呤和胸苷酸合成提供甲基供体的核心路径。
- DHFR： 叶酸循环与核苷酸合成的关键交汇点。
- 癌症干性： 高度的核苷酸代谢活性是维持肿瘤复发潜能的基础。
学术参考文献与权威点评
[1] Vander Heiden MG, et al. (2009). Understanding the Warburg Effect: The Metabolic Requirements of Cell Proliferation. Science.
[学术点评]：奠基性文献，深刻解析了增殖细胞如何重塑核苷酸代谢以满足生物量倍增的需求。
[2] Ben-Sahra I, et al. (2016). mTORC1 stimulates pyrimidine biosynthesis through S6K1-mediated phosphorylation of CAD. Science.
[机制解析]：完整绘制了 mTOR 调控嘧啶合成的分子路线图，是精准肿瘤学的重要参考。
[3] Villa E, et al. (2017). mTORC1 stimulates de novo purine synthesis through the effector ATF4. Cell Reports [Academic Review].
[学术价值]：补充了 mTOR 对嘌呤代谢调控的关键环节，解释了细胞如何统筹两类核苷酸的比例。