“HRS-4642”的版本间的差异

来自医学百科
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<div style="padding: 0 3.5%; line-height: 1.8; color: #334155; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif;">
 
<div style="padding: 0 3.5%; line-height: 1.8; color: #334155; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif;">
  
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'''HRS-4642''' 是一款由中国[[恒瑞医药]]自主研发的强效、高选择性 '''$KRAS^{G12D}$''' 小分子抑制剂。作为国内首个、全球前列进入确证性 III 期临床阶段的 $KRAS^{G12D}$ 靶向药物，HRS-4642 通过非共价结合机制，打破了胰腺癌等实体瘤中该靶点长期“不可成药”的困境。在 2025 年 ESMO 年会上披露的数据显示，其联合化疗在一线治疗晚期胰腺癌中展现了突破性的客观缓解率。
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'''HRS-4642''' 是一款由中国[[恒瑞医药]]自主研发的强效、高选择性 '''KRAS<sup>G12D</sup>''' 小分子抑制剂。作为国内首个、全球前列进入确证性 III 期临床阶段的 KRAS<sup>G12D</sup> 靶向药物，HRS-4642 通过非共价结合机制，打破了胰腺癌等实体瘤中该靶点长期“不可成药”的困境。在 2025 年 ESMO 年会上披露的数据显示，其联合化疗在一线治疗晚期胰腺癌中展现了突破性的客观缓解率。
  
 
<div class="medical-infobox" style="float: right; width: 300px; margin: 0 0 20px 20px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 10px; background-color: #ffffff; overflow: hidden; box-shadow: 0 2px 10px rgba(0,0,0,0.03);">
 
<div class="medical-infobox" style="float: right; width: 300px; margin: 0 0 20px 20px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 10px; background-color: #ffffff; overflow: hidden; box-shadow: 0 2px 10px rgba(0,0,0,0.03);">
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     <span style="color: #3b82f6; font-size: 1.5em; font-weight: bold; line-height: 1;">R&D</span>
 
     <span style="color: #3b82f6; font-size: 1.5em; font-weight: bold; line-height: 1;">R&D</span>
 
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<div style="font-size: 0.8em; color: #94a3b8; margin-top: 12px; font-weight: 500;">$KRAS^{G12D}$ 抑制剂 • 中国原研</div>
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<div style="font-size: 0.8em; color: #94a3b8; margin-top: 12px; font-weight: 500;">KRAS<sup>G12D</sup> 抑制剂 • 中国原研</div>
 
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! style="text-align: left; padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 600; width: 40%;" | 药物类型
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! style="text-align: left; padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 600; width: 40%;" | 分子式
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| style="padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e293b;" | 非共价小分子抑制剂
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| style="padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e293b;" | C<sub>34</sub>H<sub>35</sub>F<sub>3</sub>N<sub>6</sub>O<sub>3</sub>
 
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! style="text-align: left; padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 600;" | 研发阶段
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! style="text-align: left; padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 600;" | 分子量
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| style="padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #b91c1c; font-weight: bold;" | 临床 III 期
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| style="padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e293b;" | 632.68
 
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! style="text-align: left; padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 600;" | 给药途径
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! style="text-align: left; padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 600;" | CAS 号
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| style="padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e293b;" | 静脉注射 (IV)
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| style="padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e293b;" | 2836263-09-1
 
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! style="text-align: left; padding: 10px 15px; color: #64748b; font-weight: 600;" | 注册号
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! style="text-align: left; padding: 10px 15px; color: #64748b; font-weight: 600;" | 研发阶段
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| style="padding: 10px 15px; color: #3b82f6; font-weight: bold;" | CTR20254212
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| style="padding: 10px 15px; color: #b91c1c; font-weight: bold;" | 临床 III 期
 
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</div>
  
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== 研发背景与全球地位 ==
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== 理化性质 (Chemical Properties) ==
  
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在 $KRAS^{G12D}$ 靶点开发早期，全球竞赛聚焦于突破其“无共价结合位点”的生化局限。
+
基于化学分析数据，HRS-4642 展现了高选择性抑制剂所需的稳定物理化学特征：
−
* **差异化领先**：相较于美国 Mirati 公司的 [[MRTX1133]]（受限于口服生物利用度），恒瑞医药通过分子优化，采用**静脉注射**剂型确保了稳定的血药浓度，在临床确证性研究进度上实现了全球领先。
 
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* **临床里程碑**：2025 年 10 月，HRS-4642 针对一线晚期[[胰腺癌]]的 III 期临床研究（CTR20254212）正式启动，标志着该原研药进入上市前的最后攻坚阶段。
 
  
−
== 作用机制 ==
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<table style="width: 92%; margin: 20px auto; border-collapse: collapse; border: 1px solid #e2e8f0; font-size: 0.9em; text-align: left;">
−
 
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<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
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<th style="padding: 12px; width: 25%; color: #1e3a8a;">参数名称</th>
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<th style="padding: 12px; color: #1e3a8a;">具体数值 / 描述</th>
−
HRS-4642 是一种高度精准的**非共价**（Non-covalent）抑制剂：
+
</tr>
−
* **高亲和力结合**：利用分子构象精准嵌入 $KRAS^{G12D}$ 蛋白的 Switch II 口袋，解离常数 $K_d$ 达 $0.083\,\text{nM}$。
+
<tr>
−
* **信号阻断**：通过将蛋白锁定在非活性的 GDP 结合状态，强效阻断下游 **[[MAPK/ERK]]** 信号通路的异常激活，从而诱导肿瘤细胞凋亡。
+
<td style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; font-weight: bold; background: #fbfcfd;">性状</td>
−
 
+
<td style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">白色固体粉末 (White Solid)</td>
−
== 临床获益数据 (ESMO 2025) ==
 
−
 
 
−
在 2025 年欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 年会上披露的 Ib/II 期研究结果显示，HRS-4642 联合 AG 方案（[[吉西他滨]] + 白蛋白[[紫杉醇]]）在携带 $KRAS^{G12D}$ 突变的晚期胰腺癌中表现优异：
 
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<table style="width: 92%; margin: 25px auto; border-collapse: collapse; border: 1px solid #e2e8f0; font-size: 0.9em; text-align: left;">
 
−
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #3b82f6;">
 
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<th style="padding: 12px; border: 1px solid #e2e8f0; width: 30%; color: #1e3a8a;">临床评估指标</th>
 
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<th style="padding: 12px; border: 1px solid #e2e8f0; color: #1e3a8a;">HRS-4642 + 化疗方案结果</th>
 
 
</tr>
 
</tr>
 
<tr>
 
<tr>
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<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; background: #fbfcfd; font-weight: bold;">客观缓解率 (ORR)</td>
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<td style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; font-weight: bold; background: #fbfcfd;">溶解度</td>
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<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c; font-weight: bold;">63.3% <small>(历史标准疗法仅约 23%)</small></td>
+
<td style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">DMSO ≥ 80 mg/mL (可借由超声助溶)</td>
 
</tr>
 
</tr>
 
<tr>
 
<tr>
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<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; background: #fbfcfd; font-weight: bold;">疾病控制率 (DCR)</td>
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<td style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; font-weight: bold; background: #fbfcfd;">生物活性 (Kd)</td>
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<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0;">93.3%</td>
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<td style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #b91c1c; font-weight: bold;">0.083 nM (对 KRAS<sup>G12D</sup> 高度敏感)</td>
 
</tr>
 
</tr>
 
<tr>
 
<tr>
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<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; background: #fbfcfd; font-weight: bold;">6个月 PFS 率</td>
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<td style="padding: 10px; font-weight: bold; background: #fbfcfd;">储存条件</td>
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<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0;">89.3%</td>
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<td style="padding: 10px;">粉末 -20°C 可保存 3 年；溶剂中 -80°C 可保存 1 年</td>
 
</tr>
 
</tr>
 
</table>
 
</table>
  
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== 生物治疗的层次化关联 ==
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== 研发背景与全球地位 ==
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在 KRAS<sup>G12D</sup> 靶点开发早期，全球竞赛聚焦于突破其“无共价结合位点”的生化局限。
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* **差异化领先**：相较于美国 Mirati 公司的 [[MRTX1133]]（受限于口服生物利用度），恒瑞医药通过分子优化，采用**静脉注射**剂型确保了稳定的血药浓度，在临床确证性研究进度上实现了全球领先。
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* **临床里程碑**：2025 年 10 月，HRS-4642 针对一线晚期[[胰腺癌]]的 III 期临床研究（CTR20254212）正式启动。
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== 作用机制 ==
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 +
HRS-4642 是一种高度精准的**非共价**（Non-covalent）抑制剂：
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* **结构耦合**：精准嵌入 KRAS<sup>G12D</sup> 蛋白的 Switch II 疏水口袋。
 +
* **信号阻断**：通过将蛋白锁定在非活性的 GDP 结合状态，强效阻断下游 **[[MAPK/ERK]]** 信号通路的异常激活，从而诱导肿瘤细胞凋亡。
 +
 
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== 临床获益数据 (ESMO 2025) ==
  
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HRS-4642 的出现为胰腺癌的**[[多模态生物治疗]]**提供了核心支柱：
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在 2025 年欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 年会上披露的数据显示，HRS-4642 联合 AG 方案一线治疗 KRAS<sup>G12D</sup> 突变晚期胰腺癌表现惊艳：
−
# **靶向先行**：作为一线靶向方案，通过快速降低肿瘤负荷，为后续干预创造条件。
+
* **客观缓解率 (ORR)**：达 **63.3%**（历史标准疗法仅约 23%）。
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# **免疫协同**：研究正探索其与 PD-1 抑制剂的联用，以期改善胰腺癌的“冷肿瘤”微环境。
+
* **疾病控制率 (DCR)**：高达 **93.3%**。
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# **疫苗与细胞疗法**：在 $KRAS^{G12D}$ 抑制剂的基础上，未来有望联合针对该突变的**[[多肽疫苗]]**或 **[[TCR-T]]** 细胞治疗，通过多靶点联合攻击实现长期获益。
+
* **安全性**：不良反应主要表现为可逆的中性粒细胞减少，整体安全性良好。
  
 
== 正在进行的确证性研究 ==
 
== 正在进行的确证性研究 ==
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<th style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; width: 20%; text-align: center;">试验编号</th>
 
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; width: 20%; text-align: center;">试验编号</th>
 
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0;">CTR20254212 (Phase III)</th>
 
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0;">CTR20254212 (Phase III)</th>
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</tr>
 
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<tr>
 
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<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; text-align: center; font-weight: bold;">入组人群</td>
 
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<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0;">未接受系统治疗的 $KRAS^{G12D}$ 突变晚期胰腺癌。</td>
 
 
</tr>
 
</tr>
 
<tr>
 
<tr>
第88行： 第86行：
 
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<tr>
 
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; text-align: center; font-weight: bold;">目标规模</td>
 
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; text-align: center; font-weight: bold;">目标规模</td>
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<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0;">计划入组约 588 例患者。</td>
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<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0;">计划入组约 588 例患者（一线治疗）。</td>
 
</tr>
 
</tr>
 
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== 智慧医疗决策支持 ==
 
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在 **[[智慧医生]]** 中，HRS-4642 的最新 ESMO 数据已被集成至决策引擎。系统通过识别患者的 $KRAS^{G12D}$ 突变状态及体能评分，自动联动 `yixue.com` 知识库，实时匹配最新的临床试验招募信息，并辅助临床科学家动态评估其与**多肽疫苗**及**细胞治疗**的联合用药风险。
 
  
 
== 参考文献 ==
 
== 参考文献 ==
 
<div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.8; border-top: 1px solid #e2e8f0; padding-top: 15px;">
 
<div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.8; border-top: 1px solid #e2e8f0; padding-top: 15px;">
−
* [1] **Wang L, et al.** "HRS-4642 combined with chemotherapy in KRAS G12D-mutated advanced pancreatic ductal adenocarcinoma: A Phase Ib/II study." *ESMO 2025 Oral Presentation*.
+
* [1] **TargetMol.** "HRS-4642 Chemical Information & Biological Activity Data."
−
* [2] **刘晓宇, 等.** "靶向KRAS G12D突变的小分子抑制剂研究进展." *药学学报*. 2023.
+
* [2] **Wang L, et al.** "HRS-4642 combined with chemotherapy in KRAS G12D advanced PDAC." *ESMO 2025 Oral*.
−
* [3] **新浪财经.** "恒瑞医药HRS-4642注射液启动III期临床." 2025-10-24.
+
* [3] **刘晓宇, 等.** "靶向KRAS G12D突变的小分子抑制剂研究进展." *药学学报*. 2023.
 
</div>
 
</div>
  
 
<div style="clear: both; margin-top: 35px; border: 1px solid #a2a9b1; background-color: #f8f9fa; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.88em;">
 
<div style="clear: both; margin-top: 35px; border: 1px solid #a2a9b1; background-color: #f8f9fa; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.88em;">
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<div style="background-color: #f1f5f9; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; border-bottom: 1px solid #a2a9b1; color: #1e3a8a;">HRS-4642 与 $KRAS^{G12D}$ 诊疗导航</div>
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<div style="background-color: #f1f5f9; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; border-bottom: 1px solid #a2a9b1; color: #1e3a8a;">HRS-4642 与 KRAS<sup>G12D</sup> 诊疗导航</div>
 
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第114行： 第108行：
 
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! style="padding: 10px; background-color: #ffffff; text-align: right; border-right: 1px solid #fff;" | 系统决策
 
! style="padding: 10px; background-color: #ffffff; text-align: right; border-right: 1px solid #fff;" | 系统决策
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| style="padding: 10px;" | [[智慧医生]] • [[yixue.com全息库]] • [[确证性III期研究]]
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| style="padding: 10px;" | [[医疗AI决策]] • [[yixue.com全息库]] • [[确证性III期研究]]
 
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2025年12月27日 (六) 16:57的版本

HRS-4642 是一款由中国恒瑞医药自主研发的强效、高选择性 KRASG12D 小分子抑制剂。作为国内首个、全球前列进入确证性 III 期临床阶段的 KRASG12D 靶向药物，HRS-4642 通过非共价结合机制，打破了胰腺癌等实体瘤中该靶点长期“不可成药”的困境。在 2025 年 ESMO 年会上披露的数据显示，其联合化疗在一线治疗晚期胰腺癌中展现了突破性的客观缓解率。

HRS-4642
(Hengrui Medicine) 
   R&D
KRASG12D 抑制剂 • 中国原研
分子式 C34H35F3N6O3
分子量 632.68
CAS 号 2836263-09-1
研发阶段 临床 III 期

理化性质 (Chemical Properties)

基于化学分析数据，HRS-4642 展现了高选择性抑制剂所需的稳定物理化学特征：

参数名称 具体数值 / 描述
性状 白色固体粉末 (White Solid)
溶解度 DMSO ≥ 80 mg/mL (可借由超声助溶)
生物活性 (Kd) 0.083 nM (对 KRASG12D 高度敏感)
储存条件 粉末 -20°C 可保存 3 年；溶剂中 -80°C 可保存 1 年

研发背景与全球地位

在 KRASG12D 靶点开发早期，全球竞赛聚焦于突破其“无共价结合位点”的生化局限。

  • **差异化领先**：相较于美国 Mirati 公司的 MRTX1133（受限于口服生物利用度），恒瑞医药通过分子优化，采用**静脉注射**剂型确保了稳定的血药浓度，在临床确证性研究进度上实现了全球领先。
  • **临床里程碑**：2025 年 10 月，HRS-4642 针对一线晚期胰腺癌的 III 期临床研究（CTR20254212）正式启动。

作用机制

HRS-4642 是一种高度精准的**非共价**（Non-covalent）抑制剂：

  • **结构耦合**：精准嵌入 KRASG12D 蛋白的 Switch II 疏水口袋。
  • **信号阻断**：通过将蛋白锁定在非活性的 GDP 结合状态，强效阻断下游 **MAPK/ERK** 信号通路的异常激活，从而诱导肿瘤细胞凋亡。

临床获益数据 (ESMO 2025)

在 2025 年欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 年会上披露的数据显示，HRS-4642 联合 AG 方案一线治疗 KRASG12D 突变晚期胰腺癌表现惊艳：

  • **客观缓解率 (ORR)**：达 **63.3%**（历史标准疗法仅约 23%）。
  • **疾病控制率 (DCR)**：高达 **93.3%**。
  • **安全性**：不良反应主要表现为可逆的中性粒细胞减少，整体安全性良好。

正在进行的确证性研究

试验编号 CTR20254212 (Phase III)
主要终点 无进展生存期 (PFS) 及 总生存期 (OS)。
目标规模 计划入组约 588 例患者（一线治疗）。

参考文献

  • [1] **TargetMol.** "HRS-4642 Chemical Information & Biological Activity Data."
  • [2] **Wang L, et al.** "HRS-4642 combined with chemotherapy in KRAS G12D advanced PDAC." *ESMO 2025 Oral*.
  • [3] **刘晓宇, 等.** "靶向KRAS G12D突变的小分子抑制剂研究进展." *药学学报*. 2023.
HRS-4642 与 KRASG12D 诊疗导航
药物核心 非共价抑制剂 • 静脉注射型 • 恒瑞医药
联合方向 多肽疫苗联合 • TCR-T免疫调节 • AG化疗方案
系统决策 医疗AI决策 • yixue.com全息库 • 确证性III期研究
常见癌症
各类肿瘤
抗肿瘤药
治疗方法
肿瘤医院
医学书摘
取自“https://www.yiliao.com/index.php?title=HRS-4642&oldid=311076”