“ALK”的版本间的差异

2025年12月24日 (三) 22:45的版本

ALK (间变性淋巴瘤激酶)
ALK 激酶结构域与经典融合模式图
突变本质	基因重排 (染色体易位)
常见伴侣	EML4 (约 80%)
临床频率	NSCLC 约 3% - 7%
核心药物	阿来替尼、洛拉替尼

ALK（间变性淋巴瘤激酶，Anaplastic Lymphoma Kinase）是一种属于受体酪氨酸激酶家族的蛋白质。在健康成年组织中，ALK 几乎不表达；但当其基因发生重排并与伴侣基因（如 EML4）融合后，会产生持续激活的激酶活性。由于 ALK 阳性患者对靶向药物展现出极高的初期缓解率，该靶点在临床上常被称为“钻石突变”。

信号转导机制

融合后的 ALK 蛋白通过细胞内结构域的自动磷酸化，激活多条下游致癌通路：

   EML4-ALK Fusion
   →
   PI3K / AKT / mTOR
   &
   RAS / RAF / MEK / ERK

检测技术的客观评价

实话实说，目前尚无一种检测方法是完美的，临床决策通常需要结合多种技术。

主流 ALK 检测技术实话实说
检测手段	优势 (Pros)	局限 (Cons)
IHC (D5F3)	快速、廉价，蛋白质水平表达即视为阳性	无法提供基因融合断点的具体信息
NGS (二代测序)	可同时发现融合伴侣及耐药突变	周期长 (1-2周)；对某些复杂内含子重排存在漏检风险
FISH (荧光杂交)	曾是金标准，可直接观察基因断裂	操作复杂、读数主观性强，对组织质量要求极高

药物迭代与耐药现实

ALK 抑制剂经历了三代技术迭代，但耐药仍是不可回避的客观事实。

1. 1. 1. 药物代际分布

**第一代 (克唑替尼)**：开创了 ALK 靶向治疗先河，但由于无法穿透血脑屏障，患者易发生脑转移。
**第二代 (阿来替尼、布格替尼)**：目前的一线标准治疗，入脑能力强，显著延长了无进展生存期（PFS）。
**第三代 (洛拉替尼)**：专门针对二代药耐药后的突变（如 G1202R）设计。

1. 1. 2. 就事论事：耐药机制困境

尽管药物不断升级，但耐药不可避免。

**激酶区突变**：约 50% 的耐药源于 ALK 自身的二次突变，如“守门员”突变 G1202R。
**旁路激活**：另一半耐药则通过其他通路（如 MET 扩增、BRAF 突变）绕过 ALK 信号。
**实话实说**：一旦三代药物耐药，目前的后续治疗选择非常有限，通常仅能回归化疗或寻找临床试验方案^[1]。

参考文献

↑ Lin JJ, et al. Mechanisms of Resistance to ALK Inhibitors. Microorganisms. 2020.

肿瘤精准医疗与分子靶点导航

驱动基因	EGFR • ALK • ROS1 • RET • KRAS • MET
代表药物	克唑替尼 • 阿来替尼 • 洛拉替尼 • 恩曲替尼
诊断技术	NGS • IHC • FISH • 液体活检

[1] Lin JJ, et al. Mechanisms of Resistance to ALK Inhibitors. Microorganisms. 2020.

[1]

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-<div style="display: block; width: 95%; max-width: 450px; margin: 0 auto 30px auto; border: 1px solid #d1d5db; border-radius: 16px; background-color: #ffffff; padding: 20px; box-shadow: 0 10px 25px rgba(0,0,0,0.05);">
+<div class="medical-infobox">
+{| style="width: 100%; background: none; border-spacing: 0;"
-    <div style="font-size: 1.5em; font-weight: bold; text-align: center; margin-bottom: 15px; color: #1a202c;">ALK (间变性淋巴瘤激酶)</div>
+|+ style="font-size: 1.25em; font-weight: bold; margin-bottom: 12px; color: #2c3e50;" | ALK (间变性淋巴瘤激酶)
+|-
+| colspan="2" |
+<div class="infobox-image-wrapper">
-    <div style="background-color: #f8fafc; border: 1px solid #f1f5f9; border-radius: 12px; padding: 25px; text-align: center;">
+<div style="font-size: 0.8em; color: #9ca3af; margin-top: 10px; font-weight: normal;">ALK 激酶结构域与经典融合模式图</div>
+</div>
-        <div style="font-size: 0.85em; color: #64748b; margin-top: 12px;">ALK 激酶结构域与经典融合模式图</div>
+|-
-    </div>
+! style="text-align: left; padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6; color: #4b5563;" | 突变本质
+| style="padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6; font-weight: 600;" | 基因重排 (染色体易位)
-    <table style="width: 100%; margin-top: 15px; border-spacing: 0; font-size: 0.95em;">
+|-
-        <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
+! style="text-align: left; padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6; color: #4b5563;" | 常见伴侣
-            <th style="text-align: left; padding: 12px 0; color: #4b5563; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">突变本质</th>
+| style="padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6;" | EML4 (约 80%)
-            <td style="padding: 12px 0; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; font-weight: 600; text-align: right;">基因重排 (染色体易位)</td>
+|-
-        </tr>
+! style="text-align: left; padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6; color: #4b5563;" | 临床频率
-        <tr>
+| style="padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6;" | NSCLC 约 3% - 7%
-            <th style="text-align: left; padding: 12px 0; color: #4b5563; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">主要融合伴侣</th>
+|-
-            <td style="padding: 12px 0; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; text-align: right;">EML4 (约 80%)</td>
+! style="text-align: left; padding: 10px 0; color: #4b5563;" | 核心药物
-        </tr>
+| style="padding: 10px 0;" | 阿来替尼、洛拉替尼
-        <tr>
+|}
-            <th style="text-align: left; padding: 12px 0; color: #4b5563; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">临床检出率</th>
-            <td style="padding: 12px 0; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; text-align: right;">NSCLC 约 3% - 7%</td>
-        </tr>
-        <tr>
-            <th style="text-align: left; padding: 12px 0; color: #4b5563;">首选检测</th>
-            <td style="padding: 12px 0; text-align: right; color: #2563eb; font-weight: bold;">IHC (D5F3) / NGS</td>
-        </tr>
-    </table>
 </div>
-<div style="text-align: center; max-width: 800px; margin: 0 auto;">
+'''ALK'''（间变性淋巴瘤激酶，Anaplastic Lymphoma Kinase）是一种属于受体酪氨酸激酶家族的蛋白质。在健康成年组织中，ALK 几乎不表达；但当其基因发生重排并与伴侣基因（如 EML4）融合后，会产生持续激活的激酶活性。由于 ALK 阳性患者对靶向药物展现出极高的初期缓解率，该靶点在临床上常被称为“钻石突变”。
-'''ALK'''（Anaplastic Lymphoma Kinase）是一种受体酪氨酸激酶。虽然其在正常成人组织中几乎不表达，但当发生基因融合（重排）时，会产生具有持续激酶活性的融合蛋白，强力驱动细胞癌变。由于其对应的靶向药物有效率极高，临床上常将其称为“钻石突变”。
-</div>
-== 信号转导路径 ==
+== 信号转导机制 ==
-<div style="text-align: center; margin: 30px auto; max-width: 800px;">
+融合后的 ALK 蛋白通过细胞内结构域的自动磷酸化，激活多条下游致癌通路：
-融合后的 ALK 蛋白无需配体即可发生二聚化，持续激活下游多条核心生长信号：
-</div>
-<div style="text-align: center; margin: 30px 0; padding: 20px; background: #fdfdfd; border-top: 1px solid #eee; border-bottom: 1px solid #eee;">
+<div style="text-align: center; margin: 30px 0; padding: 15px; background: #fdfdfd; border-top: 1px solid #eee; border-bottom: 1px solid #eee;">
-     <span style="font-family: 'Times New Roman', serif; font-size: 1.2em; font-weight: bold; color: #d93025;">EML4-ALK Fusion</span>
+     <span style="font-family: 'Times New Roman', serif; font-size: 1.1em; font-weight: bold; color: #d93025;">EML4-ALK Fusion</span>
-     <span style="margin: 0 15px; color: #3b82f6; font-size: 1.5em;">→</span>
+     <span style="margin: 0 15px; color: #3b82f6; font-size: 1.3em;">→</span>
-     <span style="font-family: 'Times New Roman', serif; font-size: 1.15em; font-style: italic;">PI3K / AKT / mTOR</span>
+     <span style="font-family: 'Times New Roman', serif; font-size: 1.1em; font-style: italic;">PI3K / AKT / mTOR</span>
-     <span style="margin: 0 10px; color: #94a3b8;">&</span>
+     <span style="margin: 0 8px; color: #94a3b8;">&</span>
-     <span style="font-family: 'Times New Roman', serif; font-size: 1.15em; font-style: italic;">RAS / RAF / ERK</span>
+     <span style="font-family: 'Times New Roman', serif; font-size: 1.1em; font-style: italic;">RAS / RAF / MEK / ERK</span>
 </div>
-== 检测技术的实话实说 ==
+== 检测技术的客观评价 ==
-<div style="text-align: center; margin-bottom: 20px;">
+实话实说，目前尚无一种检测方法是完美的，临床决策通常需要结合多种技术。
-临床实践中，对于 ALK 融合的判定必须多维度考量，单一技术均存在其客观局限：
-</div>
 <center>
-{| class="wikitable" style="width: 65%; text-align: center; margin: 20px 0; font-size: 0.9em; box-shadow: 0 4px 12px rgba(0,0,0,0.05);"
+{| class="wikitable compact-table"
-|+ 主流 ALK 检测技术客观对比
+|+ 主流 ALK 检测技术实话实说
 |-
 ! style="background: #f8f9fa;" | 检测手段 !! 优势 (Pros) !! 局限 (Cons)
 |-
-| '''IHC (D5F3)''' || 操作简便、价格低，是目前的一线筛查标准 || 属于蛋白质水平检测，无法得知基因层面的融合断点
+| '''IHC (D5F3)''' || 快速、廉价，蛋白质水平表达即视为阳性 || 无法提供基因融合断点的具体信息
 |-
-| '''NGS (二代测序)''' || 可同时检测融合伴侣及耐药突变位点 || 周期长 (10-14天)；对部分内含子区域覆盖不足可能漏检
+| '''NGS (二代测序)''' || 可同时发现融合伴侣及耐药突变 || 周期长 (1-2周)；对某些复杂内含子重排存在漏检风险
 |-
-| '''FISH (原位杂交)''' || 判读不依赖融合伴侣，曾是行业“金标准” || 判读主观性强，对组织切片质量要求极高
+| '''FISH (荧光杂交)''' || 曾是金标准，可直接观察基因断裂 || 操作复杂、读数主观性强，对组织质量要求极高
 |}
 </center>
-== 药物迭代与临床困境 ==
+== 药物迭代与耐药现实 ==
-<div style="text-align: center; max-width: 800px; margin: 20px auto;">
+ALK 抑制剂经历了三代技术迭代，但耐药仍是不可回避的客观事实。
-尽管 ALK 靶向药物已发展至三代，但耐药仍是不可回避的客观事实。
-</div>
 ### 1. 药物代际分布
-* **一代 (克唑替尼)**：首次证明了靶向治疗的威力，但耐药中位时间约 10 个月。
+* **第一代 (克唑替尼)**：开创了 ALK 靶向治疗先河，但由于无法穿透血脑屏障，患者易发生脑转移。
-* **二代 (阿来替尼、布格替尼)**：目前的主流一线方案，显著延长了无进展生存期（PFS），且对脑转移效果显著。
+* **第二代 (阿来替尼、布格替尼)**：目前的一线标准治疗，入脑能力强，显著延长了无进展生存期（PFS）。
-* **三代 (洛拉替尼)**：专门设计用于克服二代药耐药后的激酶区突变（如 G1202R）。
+* **第三代 (洛拉替尼)**：专门针对二代药耐药后的突变（如 G1202R）设计。
+### 2. 就事论事：耐药机制困境
-### 2. 就事论事：耐药机制
+尽管药物不断升级，但耐药不可避免。
-实话实说，约有 50% 的耐药并非源于 ALK 自身的二次突变，而是源于“旁路激活”（如 MET 扩增、BRAF 突变或向小细胞肺癌转化）。这意味着对于晚期耐药患者，单一的 ALK 抑制剂可能不再有效，必须通过二次活检进行多组学分析。
+* **激酶区突变**：约 50% 的耐药源于 ALK 自身的二次突变，如“守门员”突变 G1202R。
+* **旁路激活**：另一半耐药则通过其他通路（如 MET 扩增、BRAF 突变）绕过 ALK 信号。
+* **实话实说**：一旦三代药物耐药，目前的后续治疗选择非常有限，通常仅能回归化疗或寻找临床试验方案<ref>Lin JJ, et al. Mechanisms of Resistance to ALK Inhibitors. Microorganisms. 2020.</ref>。
 == 参考文献 ==
 {{reflist}}
-<center>
+<div style="clear: both; margin-top: 40px; border: 1px solid #a2a9b1; background-color: #f8f9fa; border-radius: 4px; overflow: hidden;">
-<div style="margin-top: 40px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #f8fafc; border-radius: 8px; overflow: hidden; max-width: 800px;">
+<div style="background-color: #dee2e6; text-align: center; font-weight: bold; padding: 6px; border-bottom: 1px solid #a2a9b1; color: #374151;">肿瘤精准医疗与分子靶点导航</div>
-<div style="background-color: #e2e8f0; font-weight: bold; padding: 8px; color: #475569;">肿瘤分子诊断与靶向治疗导航</div>
 {| style="width: 100%; background: transparent; border-spacing: 0; font-size: 0.9em;"
 |-
-! style="width: 15%; padding: 10px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 驱动基因
+! style="width: 15%; padding: 8px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 驱动基因
-| style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #fff; text-align: left;" | [[EGFR]] • [[ALK]] • [[ROS1]] • [[RET]] • [[KRAS]] • [[MET]]
+| style="padding: 8px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[EGFR]] • [[ALK]] • [[ROS1]] • [[RET]] • [[KRAS]] • [[MET]]
+|-
+! style="width: 15%; padding: 8px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 代表药物
+| style="padding: 8px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[克唑替尼]] • [[阿来替尼]] • [[洛拉替尼]] • [[恩曲替尼]]
 |-
-! style="width: 15%; padding: 10px; background-color: #f1f5f9; text-align: right;" | 诊断技术
+! style="width: 15%; padding: 8px; background-color: #f1f5f9; text-align: right;" | 诊断技术
-| style="padding: 10px; text-align: left;" | [[NGS]] • [[IHC]] • [[FISH]] • [[液体活检]] • [[MSI]]
+| style="padding: 8px;" | [[NGS]] • [[IHC]] • [[FISH]] • [[液体活检]]
 |}
 </div>
-</center>
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