“ALK”的版本间的差异

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     <div style="font-size: 1.25em; font-weight: bold; text-align: center; margin-bottom: 12px; color: #2c3e50;">ALK 基因 / 蛋白</div>
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     <div style="font-size: 1.5em; font-weight: bold; text-align: center; margin-bottom: 15px; color: #1a202c;">ALK (间变性淋巴瘤激酶)</div>
  
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     <div style="background-color: #f9fafb; border: 1px solid #f3f4f6; border-radius: 8px; padding: 25px; text-align: center;">
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     <div style="background-color: #f8fafc; border: 1px solid #f1f5f9; border-radius: 12px; padding: 25px; text-align: center;">
 
          
 
          
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         <div style="font-size: 0.8em; color: #9ca3af; margin-top: 10px; font-weight: normal;">ALK 激酶结构域与融合模式图</div>
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         <div style="font-size: 0.85em; color: #64748b; margin-top: 12px;">ALK 激酶结构域与经典融合模式图</div>
 
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     <table style="width: 100%; margin-top: 15px; border-spacing: 0; font-size: 0.95em;">
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        <div style="font-size: 0.9em; font-weight: bold; text-align: center; padding: 8px; color: #3b82f6; cursor: pointer;">📋 临床关键参数 (点击展开)</div>
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         <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
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             <th style="text-align: left; padding: 12px 0; color: #4b5563; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">突变本质</th>
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            {| style="width: 100%; font-size: 0.9em; border-spacing: 0; margin-top: 5px;"
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             <td style="padding: 12px 0; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; font-weight: 600; text-align: right;">基因重排 (染色体易位)</td>
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             ! style="text-align: left; padding: 8px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6; color: #4b5563;" | 突变类型
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             | style="padding: 8px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6; font-weight: 600;" | 基因重排 (融合)
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             <th style="text-align: left; padding: 12px 0; color: #4b5563; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">主要融合伴侣</th>
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             ! style="text-align: left; padding: 8px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6; color: #4b5563;" | 优势癌种
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             <td style="padding: 12px 0; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; text-align: right;">EML4 (约 80%)</td>
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             | style="padding: 8px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6;" | NSCLC (3%-5%)
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        </tr>
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            |-
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             ! style="text-align: left; padding: 8px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6; color: #4b5563;" | 检测标准
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             <th style="text-align: left; padding: 12px 0; color: #4b5563; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">临床检出率</th>
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             | style="padding: 8px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6;" | IHC (Ventana), FISH, NGS
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             <td style="padding: 12px 0; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; text-align: right;">NSCLC 约 3% - 7%</td>
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            |-
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        </tr>
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             ! style="text-align: left; padding: 8px 0; color: #4b5563;" | 药物代际
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        <tr>
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             | style="padding: 1, 2, 3 代 TKI"
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             <th style="text-align: left; padding: 12px 0; color: #4b5563;">首选检测</th>
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            |}
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             <td style="padding: 12px 0; text-align: right; color: #2563eb; font-weight: bold;">IHC (D5F3) / NGS</td>
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         </div>
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         </tr>
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     </div>
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     </table>
 
</div>
 
</div>
  
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'''ALK'''（间变性淋巴瘤激酶，Anaplastic Lymphoma Kinase）是一种受体酪氨酸激酶。在生理状态下，ALK 在神经系统的发育中起作用，但在成人组织中表达极低。
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<div style="text-align: center; max-width: 800px; margin: 0 auto;">
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'''ALK'''（Anaplastic Lymphoma Kinase）是一种受体酪氨酸激酶。虽然其在正常成人组织中几乎不表达，但当发生基因融合（重排）时，会产生具有持续激酶活性的融合蛋白，强力驱动细胞癌变。由于其对应的靶向药物有效率极高，临床上常将其称为“钻石突变”。
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当 ALK 基因发生倒位或易位，与另一个基因（最常见的是 EML4）融合时，会产生具有持续激酶活性的融合蛋白，从而激活下游致癌信号通路（如 MAPK, PI3K/AKT, JAK/STAT）。由于这类患者对靶向药物反应极佳，ALK 融合常被临床医生称为“钻石突变”。
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== 信号转导路径 ==
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<div style="text-align: center; margin: 30px auto; max-width: 800px;">
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融合后的 ALK 蛋白无需配体即可发生二聚化，持续激活下游多条核心生长信号：
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</div>
  
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== 分子机制 ==
 
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ALK 阳性肿瘤最主要的驱动形式是 **EML4-ALK** 融合。
 
  
  
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<div style="text-align: center; margin: 30px 0; padding: 20px; background: #fdfdfd; border-top: 1px solid #eee; border-bottom: 1px solid #eee;">
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    <span style="font-family: 'Times New Roman', serif; font-size: 1.2em; font-weight: bold; color: #d93025;">EML4-ALK Fusion</span>
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    <span style="margin: 0 15px; color: #3b82f6; font-size: 1.5em;">→</span>
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    <span style="font-family: 'Times New Roman', serif; font-size: 1.15em; font-style: italic;">PI3K / AKT / mTOR</span>
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    <span style="margin: 0 10px; color: #94a3b8;">&</span>
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    <span style="font-family: 'Times New Roman', serif; font-size: 1.15em; font-style: italic;">RAS / RAF / ERK</span>
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</div>
  
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<div style="text-align: center; margin: 25px 0; padding: 15px; background: #fafafa; border-radius: 6px; border-top: 1px solid #eee; border-bottom: 1px solid #eee;">
+
== 检测技术的实话实说 ==
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    <span style="font-family: 'Times New Roman', serif; font-size: 1.1em; font-weight: bold; color: #d93025;">EML4-ALK (Fusion)</span>
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<div style="text-align: center; margin-bottom: 20px;">
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    <span style="margin: 0 10px; color: #3b82f6; font-size: 1.3em;">→</span>
+
临床实践中，对于 ALK 融合的判定必须多维度考量，单一技术均存在其客观局限：
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    <span style="font-family: 'Times New Roman', serif; font-size: 1.1em; font-style: italic;">RAS / RAF / MEK / ERK</span>
 
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    <span style="margin: 0 8px; color: #94a3b8;">&</span>
 
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    <span style="font-family: 'Times New Roman', serif; font-size: 1.15em; font-style: italic;">JAK / STAT3</span>
 
 
</div>
 
</div>
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== 检测技术对比：实话实说 ==
 
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临床上检测 ALK 融合的方法较多，每种技术都有其客观的“短板”。
 
  
 
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{| class="wikitable" style="width: 65%; text-align: center; margin: 20px 0; font-size: 0.9em; box-shadow: 0 2px 4px rgba(0,0,0,0.05);"
+
{| class="wikitable" style="width: 65%; text-align: center; margin: 20px 0; font-size: 0.9em; box-shadow: 0 4px 12px rgba(0,0,0,0.05);"
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|+ ALK 检测技术的客观评价
+
|+ 主流 ALK 检测技术客观对比
 
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! style="background: #f8f9fa;" | 检测方法 !! 优势 (Pros) !! 局限 (Cons)
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! style="background: #f8f9fa;" | 检测手段 !! 优势 (Pros) !! 局限 (Cons)
 
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| '''IHC (免疫组化)''' || 速度快、便宜；Ventana D5F3 是筛查金标准 || 无法得知具体融合伴侣，存在假阳性可能
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| '''IHC (D5F3)''' || 操作简便、价格低，是目前的一线筛查标准 || 属于蛋白质水平检测，无法得知基因层面的融合断点
 
|-
 
|-
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| '''FISH (荧光原位杂交)''' || 经典的判读方法，不受融合伴侣限制 || 昂贵、对样本质量要求高，无法测突变
+
| '''NGS (二代测序)''' || 可同时检测融合伴侣及耐药突变位点 || 周期长 (10-14天)；对部分内含子区域覆盖不足可能漏检
 
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| '''NGS (二代测序)''' || 可同时检测多个驱动基因及融合伴侣 || 周期长 (1-2周)；存在漏检部分复杂易位的风险
+
| '''FISH (原位杂交)''' || 判读不依赖融合伴侣，曾是行业“金标准” || 判读主观性强，对组织切片质量要求极高
 
|}
 
|}
 
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== 靶向治疗与耐药现实 ==
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== 药物迭代与临床困境 ==
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<div style="text-align: center; max-width: 800px; margin: 20px auto;">
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尽管 ALK 靶向药物已发展至三代，但耐药仍是不可回避的客观事实。
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=== 1. 药物迭代 ===
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### 1. 药物代际分布
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ALK 阳性患者的生存期由于 TKI 药物的迭代而显著延长：
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* **一代 (克唑替尼)**：首次证明了靶向治疗的威力，但耐药中位时间约 10 个月。
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* '''一代 (克唑替尼)'''：开创了靶向时代，但入脑能力弱，易复发。
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* **二代 (阿来替尼、布格替尼)**：目前的主流一线方案，显著延长了无进展生存期（PFS），且对脑转移效果显著。
−
* '''二代 (阿来替尼、布格替尼)'''：目前临床一线的主流选择，具有强大的脑转移控制能力。
+
* **三代 (洛拉替尼)**：专门设计用于克服二代药耐药后的激酶区突变（如 G1202R）。
−
* '''三代 (洛拉替尼)'''：专门针对二代耐药设计，能覆盖绝大多数抗性突变（如 G1202R）。
 
  
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=== 2. 实话实说：耐药不可避免 ===
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### 2. 就事论事：耐药机制
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尽管被称为“钻石突变”，但几乎所有患者最终都会面临耐药。
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实话实说，约有 50% 的耐药并非源于 ALK 自身的二次突变，而是源于“旁路激活”（如 MET 扩增、BRAF 突变或向小细胞肺癌转化）。这意味着对于晚期耐药患者，单一的 ALK 抑制剂可能不再有效，必须通过二次活检进行多组学分析。
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* **耐药机制**：约 50% 的耐药由 ALK 激酶区的二次突变引起（如 G1202R, L1196M），另 50% 则是由于旁路激活（如 MET 扩增、HER2 突变）。
 
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* **临床现状**：一旦三代洛拉替尼耐药，目前的后续治疗方案往往仅剩化疗或参加临床试验，这是目前 ALK 治疗中的主要困境<ref>Lin JJ, et al. Mechanisms of Resistance to ALK Inhibitors: An Evolving Landscape. Microorganisms. 2020.</ref>。
 
  
 
== 参考文献 ==
 
== 参考文献 ==
 
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<div style="clear: both; margin-top: 40px; border: 1px solid #a2a9b1; background-color: #f8f9fa; border-radius: 4px; overflow: hidden;">
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<div style="background-color: #dee2e6; text-align: center; font-weight: bold; padding: 6px; border-bottom: 1px solid #a2a9b1; color: #374151;">肺癌精准治疗与分子靶点</div>
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<div style="margin-top: 40px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #f8fafc; border-radius: 8px; overflow: hidden; max-width: 800px;">
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<div style="background-color: #e2e8f0; font-weight: bold; padding: 8px; color: #475569;">肿瘤分子诊断与靶向治疗导航</div>
 
{| style="width: 100%; background: transparent; border-spacing: 0; font-size: 0.9em;"
 
{| style="width: 100%; background: transparent; border-spacing: 0; font-size: 0.9em;"
 
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! style="width: 15%; padding: 8px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 驱动基因
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! style="width: 15%; padding: 10px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 驱动基因
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| style="padding: 8px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[EGFR]] • [[ALK]] • [[ROS1]] • [[RET]] • [[KRAS]] • [[MET]]
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| style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #fff; text-align: left;" | [[EGFR]] • [[ALK]] • [[ROS1]] • [[RET]] • [[KRAS]] • [[MET]]
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! style="width: 15%; padding: 8px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 代表药物
 
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| style="padding: 8px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[克唑替尼]] • [[阿来替尼]] • [[洛拉替尼]] • [[恩曲替尼]]
 
 
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! style="width: 15%; padding: 8px; background-color: #f1f5f9; text-align: right;" | 诊断技术
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! style="width: 15%; padding: 10px; background-color: #f1f5f9; text-align: right;" | 诊断技术
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| style="padding: 8px;" | [[IHC]] • [[FISH]] • [[NGS]] • [[液体活检]]
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| style="padding: 10px; text-align: left;" | [[NGS]] • [[IHC]] • [[FISH]] • [[液体活检]] • [[MSI]]
 
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[[Category:人类基因]]
 
[[Category:人类基因]]
 
[[Category:肿瘤学]]
 
[[Category:肿瘤学]]
 
[[Category:受体酪氨酸激酶]]
 
[[Category:受体酪氨酸激酶]]

2025年12月24日 (三) 22:42的版本

ALK (间变性淋巴瘤激酶)
ALK 激酶结构域与经典融合模式图
突变本质 基因重排 (染色体易位)
主要融合伴侣 EML4 (约 80%)
临床检出率 NSCLC 约 3% - 7%
首选检测 IHC (D5F3) / NGS

ALK（Anaplastic Lymphoma Kinase）是一种受体酪氨酸激酶。虽然其在正常成人组织中几乎不表达，但当发生基因融合（重排）时，会产生具有持续激酶活性的融合蛋白，强力驱动细胞癌变。由于其对应的靶向药物有效率极高，临床上常将其称为“钻石突变”。

信号转导路径

融合后的 ALK 蛋白无需配体即可发生二聚化，持续激活下游多条核心生长信号： 


   EML4-ALK Fusion
   →
   PI3K / AKT / mTOR
   &
   RAS / RAF / ERK

检测技术的实话实说

临床实践中，对于 ALK 融合的判定必须多维度考量，单一技术均存在其客观局限：

主流 ALK 检测技术客观对比
检测手段 优势 (Pros) 局限 (Cons)
IHC (D5F3) 操作简便、价格低，是目前的一线筛查标准 属于蛋白质水平检测，无法得知基因层面的融合断点
NGS (二代测序) 可同时检测融合伴侣及耐药突变位点 周期长 (10-14天)；对部分内含子区域覆盖不足可能漏检
FISH (原位杂交) 判读不依赖融合伴侣，曾是行业“金标准” 判读主观性强，对组织切片质量要求极高

药物迭代与临床困境

尽管 ALK 靶向药物已发展至三代，但耐药仍是不可回避的客观事实。

      1. 1. 药物代际分布
  • **一代 (克唑替尼)**：首次证明了靶向治疗的威力，但耐药中位时间约 10 个月。
  • **二代 (阿来替尼、布格替尼)**：目前的主流一线方案，显著延长了无进展生存期（PFS），且对脑转移效果显著。
  • **三代 (洛拉替尼)**：专门设计用于克服二代药耐药后的激酶区突变（如 G1202R）。
      1. 2. 就事论事：耐药机制

实话实说，约有 50% 的耐药并非源于 ALK 自身的二次突变，而是源于“旁路激活”（如 MET 扩增、BRAF 突变或向小细胞肺癌转化）。这意味着对于晚期耐药患者，单一的 ALK 抑制剂可能不再有效，必须通过二次活检进行多组学分析。

参考文献

肿瘤分子诊断与靶向治疗导航
驱动基因 EGFR • ALK • ROS1 • RET • KRAS • MET
诊断技术 NGS • IHC • FISH • 液体活检 • MSI
取自“https://www.yiliao.com/index.php?title=ALK&oldid=310633”