“EGFR-TKI”的版本间的差异

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== 概述 ==
 
== 概述 ==
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'''EGFR-TKI''' 是一类通过抑制表皮生长因子受体（[[EGFR]]）细胞内结构域的酪氨酸激酶活性，从而阻断下游信号传导通路（如 RAS/MAPK、PI3K/AKT）的抗肿瘤小分子药物。主要用于治疗携带 EGFR 敏感突变（如 [[Exon 19del/L858R|19号外显子缺失或 L858R 置换]]）的[[非小细胞肺癌]]患者。
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'''EGFR-TKI'''（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）是一类通过竞争性结合细胞内激酶结构域的 ATP 结合位点，从而阻断下游信号级联反应（如 RAS/MAPK、PI3K/AKT）的小分子药物。该类药物显著改善了携带 EGFR 敏感突变（如 $Exon\ 19del$ 或 $L858R$）的[[非小细胞肺癌]]患者的生存预后。
  
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== 药物分代与代表药物 ==
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== 1. 药物分代与演进 ==
  
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根据结合方式、选择性及克服耐药的能力，EGFR-TKI 通常分为四代：
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根据结合模式、选择性以及克服耐药的能力，EGFR-TKI 经历了四个阶段的演进：
  
 
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| '''第三代''' || 不可逆结合 || 高选择性抑制敏感突变及 '''$T790M$''' 耐药突变 || [[奥希替尼]]、[[阿美替尼]]、[[伏美替尼]]
 
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| '''第四代''' || 变构或非共价结合 || 旨在克服三代药耐药后的 '''[[C797S]]''' 突变 || BLU-945、BBT-176（临床在研）
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| '''第四代''' || 变构/非共价 || 旨在克服三代耐药后的 '''$C797S$''' 顺式突变 || BLU-945、BBT-176（临床在研）
 
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== 2. 获得性耐药机制 (Acquired Resistance) ==
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获得性耐药是 EGFR-TKI 临床应用的主要限制因素。
  
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== 作用机制 ==
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=== 2.1 一代/二代耐药：T790M ===
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EGFR 突变导致激酶结构域持续激活。EGFR-TKI 通过进入细胞内，占据 ATP 结合口袋：
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约 50%-60% 的患者在一代药治疗后出现 $T790M$ 门控突变，通过增加 ATP 亲和力导致药物失效<ref name="Leonetti2019" />。
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1. **阻断磷酸化**：防止受体自身磷酸化。
 
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2. **抑制下游级联**：切断促使肿瘤细胞增殖、防凋亡和血管生成的信号。
 
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3. **诱导凋亡**：最终导致携带突变的肿瘤细胞死亡。
 
  
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== 获得性耐药 (Acquired Resistance) ==
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=== 2.2 三代耐药：C797S ===
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这是 EGFR-TKI 临床应用中的最大障碍，其耐药演进路径为：
 
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* **一代/二代耐药**：约 50-60% 产生 '''[[T790M]]''' 突变<ref name="Leonetti2019" />。
 
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* **三代耐药**：主要机制包括 '''[[C797S]]''' 突变、'''[[MET 抑制剂|MET 扩增]]''' 或小细胞肺癌转化<ref name="Thress2015" />。
 
  
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== 临床应用建议 (Smart Doctor 逻辑) ==
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奥希替尼（三代药）耐药后的核心位点是 $C797S$。根据其与 $T790M$ 的相位关系，决策路径如下：
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当系统（[[Smart Doctor]]）分析肺癌病例时：
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* '''反式 (Trans)'''：突变在不同等位基因，建议“一代 + 三代”联合治疗。
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* **检测到 19del/L858R**：首选第三代 TKI（基于 FLAURA 研究证据）。
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* '''顺式 (Cis)'''：突变在同条染色体，现有 TKI 全线耐药，需进入'''第四代 TKI''' 临床试验<ref name="Thress2015" />。
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* **一代药耐药后检测到 T790M(+)**：序贯使用奥希替尼。
 
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* **三代药耐药后**：触发 [[C797S]] 检测，并根据相位关系（Cis/Trans）建议进一步方案。
 
  
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== 参考文献 ==
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== 3. 智慧医生 (Smart Doctor) 决策算法集成 ==
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在 [[Smart Doctor]] 后台逻辑中，该词条关联以下自动决策规则：
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# '''判定点 A'''：若检测到 $19del/L858R$ 阳性，优先推荐三代 TKI（基于 FLAURA 研究）。
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# '''判定点 C'''：若为 Cis 构型，自动索引最近的临床试验中心（如[[上海市胸科医院]]、[[MD Anderson]]）。
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== 4. 参考文献 ==
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[[Category:抗肿瘤药物]]
 
[[Category:抗肿瘤药物]]
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[[Category:肺癌]]
 
 
[[Category:酪氨酸激酶抑制剂]]
 
[[Category:酪氨酸激酶抑制剂]]
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[[Category:肺癌驱动基因]]

2025年12月24日 (三) 00:47的最新版本

CAS号
EGFR-TKI
EGFR-Tyrosine Kinase Inhibitors
EGFR 信号转导通路及 TKI 抑制位点示意图
EGFR 信号转导通路及 TKI 抑制位点示意图
分类 靶向药物 / 酪氨酸激酶抑制剂
关联靶点/基因 EGFR (HER1/ErbB1)
临床意义 非小细胞肺癌（NSCLC）的一线标准治疗
标准化编码
MeSH D000071161
UMLS CUI C0311394
ICD-11
{{{cas_number}}}
研发/招募状态
当前状态 第一至三代已上市，第四代临床研发中

概述[编辑 | 编辑源代码]

EGFR-TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）是一类通过竞争性结合细胞内激酶结构域的 ATP 结合位点，从而阻断下游信号级联反应（如 RAS/MAPK、PI3K/AKT）的小分子药物。该类药物显著改善了携带 EGFR 敏感突变（如 $Exon\ 19del$ 或 $L858R$）的非小细胞肺癌患者的生存预后。

1. 药物分代与演进[编辑 | 编辑源代码]

根据结合模式、选择性以及克服耐药的能力，EGFR-TKI 经历了四个阶段的演进：

分代 结合性质 核心机制 代表药物
第一代 可逆结合 竞争性抑制 ATP，对野生型（WT）选择性低 吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼
第二代 不可逆结合 泛 HER 家族抑制，共价结合，但皮疹/腹泻毒性较大 阿法替尼、达可替尼
第三代 不可逆结合 高选择性抑制敏感突变及 $T790M$ 耐药突变 奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼
第四代 变构/非共价 旨在克服三代耐药后的 $C797S$ 顺式突变 BLU-945、BBT-176（临床在研）

2. 获得性耐药机制 (Acquired Resistance)[编辑 | 编辑源代码]

获得性耐药是 EGFR-TKI 临床应用的主要限制因素。

2.1 一代/二代耐药：T790M[编辑 | 编辑源代码]

约 50%-60% 的患者在一代药治疗后出现 $T790M$ 门控突变，通过增加 ATP 亲和力导致药物失效[1]。

2.2 三代耐药：C797S[编辑 | 编辑源代码]

奥希替尼（三代药）耐药后的核心位点是 $C797S$。根据其与 $T790M$ 的相位关系，决策路径如下：

  • 反式 (Trans)：突变在不同等位基因，建议“一代 + 三代”联合治疗。
  • 顺式 (Cis)：突变在同条染色体，现有 TKI 全线耐药，需进入第四代 TKI 临床试验[2]。

3. 智慧医生 (Smart Doctor) 决策算法集成[编辑 | 编辑源代码]

在 Smart Doctor 后台逻辑中，该词条关联以下自动决策规则：

  1. 判定点 A：若检测到 $19del/L858R$ 阳性，优先推荐三代 TKI（基于 FLAURA 研究）。
  2. 判定点 B：若奥希替尼耐药且 $C797S$ (+)，系统自动根据 NGS 结果判断 Cis/Trans 构型。
  3. 判定点 C：若为 Cis 构型，自动索引最近的临床试验中心（如上海市胸科医院、MD Anderson）。

4. 参考文献[编辑 | 编辑源代码]

  1. ↑ Leonetti A, et al..&#32;Resistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer.&#32;British Journal of Cancer.&#32;2019,&#32;121&#32;(9):&#32;725-737.&#32;Error: Bad DOI specified模板:Namespace detect showall.&nbsp;
  2. ↑ Thress KS, et al..&#32;Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer.&#32;Nature Medicine.&#32;2015,&#32;21&#32;(6):&#32;560-562.&#32;Error: Bad DOI specified模板:Namespace detect showall.&nbsp;
引用错误：在<references>中以“NCCN2025”名字定义的<ref>标签没有在先前的文字中使用。
取自“https://www.yiliao.com/index.php?title=EGFR-TKI&oldid=310491”