TP53

TP53（Tumor Protein p53），编码著名的 p53 蛋白，被誉为“基因组卫士”（Guardian of the Genome）。作为一种核心的 转录因子，p53 在细胞感知 DNA 损伤、缺氧或致癌信号时被激活，进而启动细胞周期阻滞（以便修复 DNA）或诱导细胞凋亡（清除受损细胞）。TP53 是人类癌症中突变频率最高的基因，超过 50% 的恶性肿瘤携带该基因突变。与大多数抑癌基因的“缺失”不同，TP53 常发生错义突变，突变蛋白不仅失去抑癌功能，还往往获得促进肿瘤进展的新功能（Gain-of-Function）。

TP53 (p53) · 基因档案

Gene & Protein Comprehensive Profile (点击展开)

                   p53-DNA 复合物结构 (PDB 1TUP)

核心 DNA 结合结构域

基因全名	Tumor Protein P53
基因符号	TP53
常用别名	p53, BCC7, LFS1, TRP53
染色体位置	17p13.1
生物分类	Homo sapiens (智人)
Entrez Gene	7157
HGNC ID	11998
OMIM	191170
UniProt	P04637
蛋白类型	肿瘤抑制因子 / 转录因子
分子量	~53 kDa (表观)

结构与功能：生死决策者

p53 蛋白是一个四聚体转录因子，其功能受 E3 泛素连接酶 MDM2 的严格负反馈调控（正常状态下 MDM2 促使 p53 降解）。当细胞受到压力时，p53 被磷酸化并与 MDM2 解离，迅速累积并入核，调控下游基因：

• 细胞周期阻滞： 通过激活 p21 (CDKN1A)，抑制 CDK 复合物，使细胞停滞在 G1 期进行修复。
• 细胞凋亡： 若损伤不可修复，p53 激活促凋亡基因 PUMA、NOXA 和 BAX，启动程序性死亡。
• 显性负效应 (Dominant-Negative)： p53 以四聚体形式工作。在杂合突变细胞中，一个突变的单体即可破坏整个四聚体的功能，这解释了为何单个位点突变即具有极强的致癌性。

临床景观：无处不在的突变

TP53 突变遍布几乎所有类型的癌症，尤其在高级别浆液性卵巢癌（>95%）中几乎是定义性特征。绝大多数突变集中在 DNA 结合结构域 (DBD) 的几个热点位点（Hotspots）。

临床情境	突变特征	临床意义
体细胞突变 (Somatic)	错义突变 (如 R175, R248, R273)	广泛存在于卵巢癌、肺癌、结直肠癌等。通常提示预后不良，对放化疗耐受，且具有获得性致癌功能（GOF）。
Li-Fraumeni 综合征	胚系突变 (Germline)	常染色体显性遗传病。患者极其年轻时即面临极高的多器官患癌风险（如肉瘤、乳腺癌、脑瘤）。
MDM2 扩增	野生型 TP53 功能失活	常见于脂肪肉瘤。虽然 TP53 基因本身未突变，但被过量的 MDM2 降解，是 MDM2 抑制剂的最佳适应症。

靶向治疗：挑战“不可成药”靶点

尽管 TP53 发现最早，但长期以来被认为是“不可成药”（Undruggable）的，因为恢复一个缺失或错误折叠蛋白的功能远比抑制一个激酶困难。但近年出现了突破：

• 突变体复活剂： Eprenetapopt (APR-246)。这类小分子旨在结合突变型 p53，使其恢复野生型的折叠构象，从而重新诱导肿瘤细胞凋亡。目前在骨髓增生异常综合征（MDS）中进展最快。
• MDM2 抑制剂： 如 Idasanutlin。适用于 TP53 野生型但 MDM2 扩增的肿瘤，通过阻断 MDM2-p53 相互作用来稳定 p53 水平。
• 基因治疗： 今又生 (Gendicine)。全球首个获批的重组人 p53 腺病毒注射液（中国），用于头颈部鳞癌，直接导入野生型 TP53 基因。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Lane DP. (1992). Cancer. p53, guardian of the genome. Nature.
[学术点评]：经典综述，正式提出了 p53 作为“基因组卫士”的概念，确立了其在维持基因组稳定性中的核心地位。

[2] Malkin D, et al. (1990). Germ line p53 mutations in a familial syndrome of breast cancer, sarcomas, and other neoplasms. Science.
[学术点评]：发现了 TP53 胚系突变是 Li-Fraumeni 综合征的遗传基础，连接了遗传学与肿瘤学。

[3] Mishra, et al. (2018). The therapeutic potential of targeting the p53 pathway. Nature Reviews Drug Discovery.
[学术点评]：全面总结了针对 p53 通路的药物开发策略，包括 APR-246 和 MDM2 抑制剂的临床进展与挑战。

TP53 · 知识图谱关联

           Li-Fraumeni综合征 • MDM2 • 细胞凋亡 • p21 • APR-246 • 抑癌基因 • 基因组不稳定性 • 今又生