Eprenetapopt
Eprenetapopt（研发代码为 APR-246），是由 Aprea Therapeutics 研发的一种首创（First-in-class）小分子药物，旨在恢复突变型 p53蛋白 的抑癌功能。该药物作为一种前体药物，在细胞内转化为活性代谢物 MQ，通过与突变型 p53 结合并使其重新折叠为野生型构象，从而诱导肿瘤细胞 凋亡。Eprenetapopt 主要被探索用于治疗携带 TP53 突变的 骨髓增生异常综合征（MDS）及 急性髓系白血病（AML），是表观遗传与肿瘤抑癌基因修复领域的重点研究药物。
分子机制：突变抑癌蛋白的功能重塑
Eprenetapopt 的核心药理学基础在于其对 p53 构象的纠正作用，通过化学修饰逆转致癌突变的影响：
- 前药转化： Eprenetapopt 在生理 pH 环境下发生自发性脱水，转化为具有生物活性的 亚甲基喹核醇酮（MQ）。
- 共价结合与折叠： MQ 作为一种亲电体，能够通过 迈克尔加成 反应与突变型 p53 蛋白核心域中的 半胱氨酸 残基（如 Cys124）共价结合。这种结合诱导蛋白重新折叠，使其功能上接近 野生型 p53。
- 转录程序激活： 复活后的 p53 能够结合 DNA 并重新开启 P21、BAX 和 PUMA 等下游靶基因的转录，从而触发肿瘤细胞的周期停滞或 程序性死亡。
- 氧化应激诱导： 除了蛋白修饰外，MQ 还能消耗细胞内的 谷胱甘肽（GSH），提升 活性氧（ROS）水平，通过双重机制打击肿瘤细胞。
核心临床研究与产出矩阵
| 研究领域/编号 | 联合方案/人群 | 关键数据与评价 |
|---|---|---|
| MDS 早期研究 | 联合 阿扎胞苷 治疗 TP53 突变 MDS。 | 完全缓解率 (ORR) 表现出色，远超历史单药对照。 |
| ASPIRE研究 | III 期关键临床试验。 | 虽然初步分析未能达到主要终点，但在特定突变亚组中展现了获益趋势。 |
| 安全性特征 | 安全性观察队列。 | 常见 3 级以上不良反应包括 发热性中性粒细胞减少、恶心及神经系统震颤。 |
诊疗策略：基于 TP53 突变的精准选择
Eprenetapopt 的临床应用高度依赖于分子诊断，其策略侧重于克服高危患者的治疗耐药：
- 分子筛选必要性： 该药物仅对携带 TP53 错义突变的患者具有明确活性。临床使用前必须进行 NGS（二代测序）以明确突变位点及等位基因负荷（VAF）。
- 联合去甲基化治疗： 阿扎胞苷 通过表观遗传调控可上调某些抑癌通路，与 Eprenetapopt 的蛋白修复机制具有显著的协同效应。
- 耐药机制应对： 研究发现 SLC7A11 介导的 铁死亡 路径可能影响药物敏感性，未来的策略可能涉及与铁死亡诱导剂的联合。
关键相关概念
- TP53： 基因组的守护者，CML、MDS 等多种癌症中最具挑战性的耐药突变靶点。
- p53通路复活： 一种不同于激酶抑制的独特策略，旨在修复受损的内源性抑癌系统。
- 阿扎胞苷： Eprenetapopt 临床研究中最核心的配伍化疗药物。
- MQ： Eprenetapopt 在体内的实际活性分子形式。
学术参考文献与权威点评
[1] Sallman DA, et al. (2021). Eprenetapopt (APR-246) and Azacitidine in TP53-Mutant Myelodysplastic Syndromes. Journal of Clinical Oncology.
[权威点评]：该项 II 期研究首次在大样本量中证明了靶向突变 p53 构象修复的可行性，为高危 MDS 患者提供了新希望。
[2] Bykov VJN, et al. (2018). Targeting mutant p53 for cancer therapy. Nature Reviews Cancer.[Academic Review]
[学术点评]：全面总结了以 APR-246 为代表的 p53 复活药物的生化机制及临床前转化逻辑。