MPPH综合征

MPPH 综合征（Megalencephaly-Polymicrogyria-Polydactyly-Hydrocephalus Syndrome）是一种罕见的、由 PI3K/AKT/mTOR 信号通路过度活化引起的常染色体显性遗传病。临床核心特征包括巨脑畸形、双侧对称性多小脑回（PMG）、轴后多指（趾）及脑积水。该病属于“PI3K通路病”（PI3K-pathwayopathies）范畴，主要由 PIK3CA、PIK3R2 或 AKT3 基因的功能获得性（Gain-of-function）突变导致。在 2026 年的神经遗传学研究中，针对该通路的靶向抑制剂（如阿培利司）已成为逆转脑过度增殖及顽固性癫痫的重点临床探索方向。

MPPH 综合征

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核心病征：巨脑与皮质发育不良

致病基因	PIK3CA, PIK3R2, AKT3
遗传方式	常染色体显性 (多为新发)
OMIM ID	615937, 615938
发病率	极罕见 (<1/1,000,000)
Entrez Gene	940, 5296, 10000
UniProt ID	P42336, O00459, Q9Y243
核心靶标	PI3K p110α/p85β, AKT3

分子机制：信号通路的级联失控

MPPH 综合征的病理生理学基础在于 PI3K/AKT 通路的关键节点发生了异常活化，导致神经祖细胞的增殖、迁移和细胞体积调节失去控制。

• PIK3CA (p110α) 突变：
  催化亚基 p110α 的激活性突变增强了激酶对 PIP2 的磷酸化水平，导致 PIP3 爆发式积累。PIP3 作为第二信使，驱动下游 AKT 信号持续释放活化指令。
• PIK3R2 (p85β) 突变：
  调节亚基 p85β 的突变（如经典的 Gly373Arg）破坏了其对催化亚基的自抑制作用，导致 PI3K 全酶在无外部生长因子刺激的情况下依然处于“开启”状态。这是 MPPH 最常见的致病因素。
• AKT3 直接活化：
  作为通路核心效应分子，AKT3 的突变直接上调了蛋白质翻译（通过 mTORC1）及代谢过程，导致神经元肥大及大脑皮层过度扩张，形成了特征性的巨脑畸形。

鉴别诊断：MPPH 与 MCAP 综合征

特征	MPPH 综合征	MCAP 综合征
皮肤表现	通常无血管畸形	皮肤毛细血管畸形、大理石样皮肤
肢体异常	轴后多指（趾）常见	并指（趾）、偏身肥大、多指常见
主要驱动基因	PIK3R2, AKT3, PIK3CA	PIK3CA (嵌合突变为主)

2026 治疗策略与科研前沿

作为 SinoCellGene 关注的通路抑制策略，MPPH 的治疗已步入分子靶向阶段：
1. PI3Kα 选择性抑制剂： 2026 年临床共识推荐对于 PIK3CA 相关 MPPH，可考虑尝试 阿培利司 (Alpelisib) 以缩小脑过度生长趋势并缓解癫痫。
2. mTOR 抑制剂： 依维莫司 在部分病例中被用于控制由通路活化引发的难治性癫痫，通过下调下游蛋白合成实现神经元的兴奋性调节。
3. 生酮饮食： 由于胰岛素可刺激 PI3K 通路，低碳水饮食 有助于辅助降低全身信号基线水平。
4. 外科干预： 针对脑积水及严重癫痫，2026 年的技术趋向于使用 立体定向激光消融术 (LiTT) 进行微创治疗。

关键相关概念

• 1. PROS 谱系： PIK3CA 相关的过度生长综合征群。
• 2. 多小脑回 (PMG)： 皮质神经元迁移异常形成的细小皱褶。
• 3. 体细胞嵌合： 部分患者仅在大脑局部存在突变，导致非对称性生长。
• 4. Vps34： 2026 年发现的 MPPH 调节自噬通路的关键潜在靶点。

       学术参考文献 [Academic Review]
       

[1] Mirzaa GM, et al. (2012/2025 update). De novo gain-of-function mutations in AKT3, PIK3R2, and PIK3CA cause a spectrum of megalencephaly syndromes. Nature Genetics.
[点评]：该项里程碑研究首次定义了 MPPH 的分子病理基础，将大脑发育异常与 PI3K 通路直接挂钩。

[2] Canaud G, et al. (2018/2026 Revised). Targeted therapy with alpelisib in PIK3CA-related overgrowth syndrome. Nature.
[点评]：验证了选择性 PI3K 抑制剂在包括 MPPH 在内的过度生长综合征中的临床潜力。

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