“冷缺血时间”的版本间的差异

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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">
  
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     <h2 style="border-left: 6px solid #1e40af; background: linear-gradient(to right, #eff6ff, #ffffff); color: #1e3a8a; padding: 12px 20px; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; font-weight: bold; border-radius: 0 8px 8px 0;">典型谱系：临床四大“免疫荒漠”</h2>
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     <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
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        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
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            <strong>超进展</strong> (Hyperprogressive Disease, <strong>HPD</strong>) 是一种与<strong>[[免疫检查点抑制剂]]</strong> (ICI) 治疗相关的反常临床现象，表现为治疗后肿瘤生长速率 (TGR) 较治疗前显著增加（通常增加 ≥50% 或 ≥2倍），导致患者生存期急剧缩短。HPD 的发生与特定的基因组改变密切相关。目前临床共识已将 <strong>[[MDM2]]/[[MDM4]]扩增</strong> 确立为 HPD 的<strong>独立预测因子</strong>。对于 <strong>[[EGFR]]突变</strong>，虽然其主要表现为严重的<strong>[[原发性耐药]]</strong>（无效），但约 20% 的患者仍可观察到 HPD 现象，因此二者均被列入免疫单药治疗的<strong>“黑名单”</strong>。在启动免疫治疗前进行 <strong>[[NGS基因检测]]</strong> 是规避这一灾难性事件的关键。
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        </p>
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    </div>
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    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
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        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
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            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">超进展 (HPD)</div>
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            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Hyperprogressive Disease (点击展开)</div>
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        </div>
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        <div class="mw-collapsible-content">
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            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
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                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
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                    [[Image:HPD_growth_kinetics_curve.png|100px|肿瘤生长动力学曲线对比]]
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                </div>
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                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">治疗后斜率陡增</div>
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            </div>
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            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
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                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">核心定义</th>
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                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">TGR 增加 ≥ 50%</td>
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                </tr>
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                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">高危基因</th>
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                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>MDM2扩增</strong>, <strong>EGFR</strong></td>
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                </tr>
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                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">发生率</th>
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                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">4% - 29%</td>
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                </tr>
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                <tr>
 +
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">高发人群</th>
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                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">高龄 (>65岁)</td>
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                </tr>
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                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">处理原则</th>
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                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>立即停药</strong></td>
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                </tr>
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                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">鉴别诊断</th>
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                    <td style="padding: 6px 12px; color: #1e40af;">[[假性进展]] (PsPD)</td>
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                </tr>
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            </table>
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        </div>
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    </div>
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    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">基因警示：免疫治疗“黑名单” (ICI Blacklist)</h2>
 
      
 
      
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     <p style="margin: 15px 0 25px 0; text-align: justify; color: #475569;">
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     <p style="margin: 15px 0; color: #334155;">
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         以下四类肿瘤是临床最典型的原发性耐药代表。新一代疗法正针对其独特的“荒漠化”机制（如物理屏障、信号缺陷）进行精准突围。
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         以下基因变异通常提示免疫单药治疗<strong>无效</strong>或<strong>有害</strong>，临床应尽量避免使用或需联合其他疗法。
 
     </p>
 
     </p>
  
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     <div style="overflow-x: auto; margin-bottom: 30px; border-radius: 8px; box-shadow: 0 10px 15px -3px rgba(0, 0, 0, 0.1), 0 4px 6px -2px rgba(0, 0, 0, 0.05); border: 1px solid #e2e8f0;">
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     <div style="overflow-x: auto; margin: 20px 0;">
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        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; font-size: 0.95em; text-align: left; background-color: #ffffff;">
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        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
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            <tr style="background-color: #f1f5f9; border-bottom: 2px solid #0f172a; color: #334155;">
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             <thead>
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                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; width: 20%;">风险基因</th>
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                 <tr style="background-color: #1e3a8a; color: #ffffff;">
+
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; width: 15%;">风险等级</th>
−
                    <th style="padding: 16px 20px; font-weight: 600; width: 22%; border-right: 1px solid #3b82f6;">肿瘤类型</th>
+
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; width: 40%;">核心机制</th>
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                    <th style="padding: 16px 20px; font-weight: 600; width: 43%; border-right: 1px solid #3b82f6;">荒漠化核心壁垒 (Barrier)</th>
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                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; width: 25%;">临床建议</th>
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                    <th style="padding: 16px 20px; font-weight: 600; width: 35%;">临床破局策略 (Breakthrough)</th>
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            </tr>
−
                </tr>
+
            <tr>
−
            </thead>
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: bold;">[[MDM2]] / [[MDM4]]<br><span style="font-weight:normal; font-size:0.9em; color:#64748b;">(扩增)</span></td>
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #b91c1c; font-weight: bold;">极高 (HPD)</td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">IFN-γ 诱导 MDM2 过表达，彻底降解 p53，导致肿瘤爆发。</td>
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #b91c1c;"><strong>绝对禁忌</strong><br>转为化疗/靶向</td>
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             </tr>
 +
             <tr>
 +
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: bold;">[[EGFR]]<br><span style="font-weight:normal; font-size:0.9em; color:#64748b;">(驱动突变)</span></td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #c2410c; font-weight: bold;">高 (耐药+HPD)</td>
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">免疫微环境呈“荒漠型”；Fc受体介导促癌信号。</td>
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #c2410c;"><strong>首选 TKI</strong><br>耐药后选化疗</td>
 +
            </tr>
 +
            <tr>
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: bold;">[[STK11]] / [[KEAP1]]<br><span style="font-weight:normal; font-size:0.9em; color:#64748b;">(共突变)</span></td>
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0369a1; font-weight: bold;">中 (原发耐药)</td>
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">缺乏 CD8+ T 细胞浸润（冷肿瘤），免疫反应率极低。</td>
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">避免单药<br>考虑联合方案</td>
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            </tr>
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        </table>
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    </div>
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    <div style="background-color: #fff7ed; border: 1px solid #fdba74; border-radius: 8px; padding: 15px 20px; margin: 25px 0;">
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        <h3 style="margin-top: 0; color: #c2410c; font-size: 1.1em; display: flex; align-items: center;">
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            <span style="font-size: 1.2em; margin-right: 8px;">⚖️</span> 专家辨析：EGFR 突变属于哪一级风险？
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        </h3>
 +
        <p style="margin-bottom: 10px; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
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            <strong>结论：属于“高危规避”范畴，但机制与 MDM2 不同。</strong>
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        </p>
 +
        <ul style="padding-left: 20px; color: #334155; font-size: 0.95em; margin: 0;">
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            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>耐药是主旋律：</strong> 大多数 EGFR 突变患者对 PD-1/PD-L1 单药表现为<strong>[[原发性耐药]]</strong>（有效率 < 5%）。这是因为 EGFR 通路激活会导致 PD-L1 表达上调（虽然高表达，但是是假象），同时抑制 T 细胞募集，形成“免疫荒漠”。</li>
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            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>HPD 是潜在风险：</strong> Kato 等人的研究指出，约 <strong>20%</strong> 的 EGFR 突变患者在免疫治疗后出现 HPD。虽然比例低于 MDM2 扩增（>50%），但考虑到 EGFR 患者本身可选的有效靶向药物众多，<strong>冒险使用免疫单药的获益-风险比极低</strong>。</li>
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            <li style="margin-bottom: 0;"><strong>临床决策：</strong> 无论是否发生 HPD，EGFR 突变患者在一线、二线治疗中均应优先使用 <strong>[[EGFR-TKI]]</strong>。TKI 耐药后，标准推荐是含铂双药化疗+抗血管生成，而非免疫单药。</li>
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        </ul>
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    </div>
  
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            <tbody>
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    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">HPD vs PsPD：生死鉴别</h2>
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+
   
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                <tr style="border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">
+
    <div style="overflow-x: auto; margin: 20px 0;">
−
                    <td style="padding: 18px 20px; vertical-align: top; background-color: #f8fafc;">
+
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
−
                        <div style="font-size: 1.05em; font-weight: bold; color: #0f172a;">胰腺导管腺癌</div>
+
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
−
                        <div style="font-size: 0.85em; color: #64748b; margin-top: 4px;">PDAC</div>
+
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; width: 20%;">特征</th>
−
                    </td>
+
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #b91c1c; width: 40%;">超进展 (HPD)</th>
−
                    <td style="padding: 18px 20px; vertical-align: top; border-right: 1px solid #f1f5f9;">
+
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #15803d; width: 40%;">假性进展 (PsPD)</th>
−
                        <span style="background-color: #fee2e2; color: #991b1b; padding: 2px 8px; border-radius: 4px; font-size: 0.85em; font-weight: bold;">物理屏障</span>
+
            </tr>
−
                        <p style="margin: 8px 0 0 0; line-height: 1.5; color: #334155;">
+
            <tr>
−
                            极度致密的纤维化基质（Desmoplasia）如同“城墙”，物理阻隔 T 细胞浸润；同时富含 MDSC 抑制细胞。
+
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: bold;">临床状态</td>
−
                        </p>
+
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #fff1f2;"><strong>迅速恶化</strong>，疼痛加剧</td>
−
                    </td>
+
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #f0fdf4;"><strong>良好/稳定</strong>，无明显痛苦</td>
−
                    <td style="padding: 18px 20px; vertical-align: top;">
+
            </tr>
−
                        <span style="background-color: #dcfce7; color: #166534; padding: 2px 8px; border-radius: 4px; font-size: 0.85em; font-weight: bold;">基质耗竭</span>
+
            <tr>
−
                        <p style="margin: 8px 0 0 0; line-height: 1.5; color: #334155;">
+
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: bold;">发生时间</td>
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                            联合 <strong>AG化疗</strong> (白蛋白紫杉醇+吉西他滨)；研发中的 <strong>CD40激动剂</strong>。
+
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">极早 (< 8周)</td>
−
                        </p>
+
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">任意时间 (常见 12周内)</td>
−
                    </td>
+
            </tr>
−
                </tr>
+
            <tr>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: bold;">液体活检 (ctDNA)</td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>显著飙升</strong></td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>显著下降</strong>或转阴</td>
 +
            </tr>
 +
            <tr>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: bold;">决策</td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #b91c1c; font-weight: bold;">立即停药，转化疗</td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #15803d; font-weight: bold;">继续用药，4周复查</td>
 +
            </tr>
 +
        </table>
 +
    </div>
  
−
                <tr style="border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">
+
    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
−
                    <td style="padding: 18px 20px; vertical-align: top; background-color: #ffffff;">
+
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
−
                        <div style="font-size: 1.05em; font-weight: bold; color: #0f172a;">前列腺癌</div>
+
       
−
                        <div style="font-size: 0.85em; color: #64748b; margin-top: 4px;">Prostate Ca.</div>
+
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
−
                    </td>
+
            [1] <strong>Champiat S, et al. (2017).</strong> <em>Hyperprogressive Disease Is a New Pattern of Progression in Cancer Patients Treated With Anti-PD-1/PD-L1.</em> <strong>[[Clinical Cancer Research]]</strong>. 2017;23(8):1920-1928.<br>
−
                    <td style="padding: 18px 20px; vertical-align: top; border-right: 1px solid #f1f5f9;">
+
            <span style="color: #475569;">[核心定义]：首次系统性定义了 HPD，提出了基于 TGR (肿瘤生长速率) 的评估标准，并指出高龄是独立风险因素。</span>
−
                        <span style="background-color: #e0f2fe; color: #075985; padding: 2px 8px; border-radius: 4px; font-size: 0.85em; font-weight: bold;">信号缺失</span>
+
        </p>
−
                        <p style="margin: 8px 0 0 0; line-height: 1.5; color: #334155;">
 
−
                            TMB 极低（缺乏靶标）+ <strong>PTEN缺失</strong>。PTEN 丢失导致 PI3K 通路激活，直接抑制抗原呈递机制。
 
−
                        </p>
 
−
                    </td>
 
−
                    <td style="padding: 18px 20px; vertical-align: top;">
 
−
                        <span style="background-color: #dcfce7; color: #166534; padding: 2px 8px; border-radius: 4px; font-size: 0.85em; font-weight: bold;">合成致死</span>
 
−
                        <p style="margin: 8px 0 0 0; line-height: 1.5; color: #334155;">
 
−
                            联合 <strong>[[PARP抑制剂]]</strong> (如奥拉帕利)；或采用 <strong>PSMA</strong> 靶向放射配体疗法。
 
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                <tr style="border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">
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        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
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                    <td style="padding: 18px 20px; vertical-align: top; background-color: #f8fafc;">
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            [2] <strong>Kato S, et al. (2017).</strong> <em>Hyperprogressors after Immunotherapy: Analysis of Genomic Alterations Associated with Accelerated Growth Rate.</em> <strong>[[Clinical Cancer Research]]</strong>. 2017;23(15):4242-4250.<br>
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                        <div style="font-size: 1.05em; font-weight: bold; color: #0f172a;">MSS 结直肠癌</div>
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            <span style="color: #475569;">[基因发现]：开创性研究，首次揭示 MDM2/4 扩增与 EGFR 突变是 HPD 的特异性基因组驱动因素，HPD发生率在 MDM2 扩增组高达 50% 以上。</span>
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                        <div style="font-size: 0.85em; color: #64748b; margin-top: 4px;">MSS CRC</div>
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        </p>
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                    <td style="padding: 18px 20px; vertical-align: top; border-right: 1px solid #f1f5f9;">
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        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
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                        <span style="background-color: #ffedd5; color: #9a3412; padding: 2px 8px; border-radius: 4px; font-size: 0.85em; font-weight: bold;">WNT 激活</span>
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            [3] <strong>Singavi AK, et al. (2017).</strong> <em>Predictive biomarkers for hyperprogression (HP) in response to immune checkpoint inhibitors (ICI).</em> <strong>[[Annals of Oncology]]</strong>. 2017;28(suppl_5):v403-v427.<br>
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                        <p style="margin: 8px 0 0 0; line-height: 1.5; color: #334155;">
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            <span style="color: #475569;">[泛癌种验证]：在更大规模的泛癌种队列中验证了 MDM2 扩增与 HPD 的强相关性，进一步巩固了其作为“免疫黑名单”基因的地位。</span>
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                            APC 突变激活 WNT/β-catenin 通路，直接抑制 DC 细胞的招募，导致 T 细胞无法在淋巴结启动 (Priming Failure)。
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        </p>
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                        </p>
 
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                    <td style="padding: 18px 20px; vertical-align: top;">
 
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                        <span style="background-color: #dcfce7; color: #166534; padding: 2px 8px; border-radius: 4px; font-size: 0.85em; font-weight: bold;">微环境调节</span>
 
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                        <p style="margin: 8px 0 0 0; line-height: 1.5; color: #334155;">
 
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                            联合 <strong>[[抗血管生成]] TKI</strong> (如瑞戈非尼、呋喹替尼) 调节微环境。
 
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        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
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                    <td style="padding: 18px 20px; vertical-align: top; background-color: #ffffff;">
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            [4] <strong>Ferrara R, et al. (2018).</strong> <em>Hyperprogressive Disease in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Treated With PD-1/PD-L1 Inhibitors or With Single-Agent Chemotherapy.</em> <strong>[[JAMA Oncology]]</strong>. 2018;4(11):1543-1552.<br>
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                        <div style="font-size: 1.05em; font-weight: bold; color: #0f172a;">小细胞肺癌</div>
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            <span style="color: #475569;">[肺癌数据]：大型回顾性研究，证实在 NSCLC 中，HPD 仅发生于免疫治疗组（约 13.8%），化疗组无此现象。虽然 EGFR 突变患者预后极差，但其 HPD 发生率在该研究中低于 MDM2 扩增者。</span>
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                        <div style="font-size: 0.85em; color: #64748b; margin-top: 4px;">SCLC</div>
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        </p>
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                    </td>
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    </div>
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                    <td style="padding: 18px 20px; vertical-align: top; border-right: 1px solid #f1f5f9;">
 
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                        <span style="background-color: #f3e8ff; color: #6b21a8; padding: 2px 8px; border-radius: 4px; font-size: 0.85em; font-weight: bold;">呈递缺陷</span>
 
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                        <p style="margin: 8px 0 0 0; line-height: 1.5; color: #334155;">
 
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                            <strong>高TMB悖论</strong>：尽管因吸烟导致高突变，但 MHC-I 类分子普遍下调，“空有抗原，无法呈递”。
 
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                        </p>
 
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                    <td style="padding: 18px 20px; vertical-align: top;">
 
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                        <span style="background-color: #dcfce7; color: #166534; padding: 2px 8px; border-radius: 4px; font-size: 0.85em; font-weight: bold;">不依赖 MHC</span>
 
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                        <p style="margin: 8px 0 0 0; line-height: 1.5; color: #334155;">
 
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                            使用 <strong>[[DLL3双抗]]</strong> (Tarlatamab)，物理拉动 T 细胞杀伤，无需 MHC 参与。
 
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                        </p>
 
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             </tbody>
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    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
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        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
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            超进展 (HPD) · 知识图谱
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        </div>
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        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
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            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
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                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">黑名单基因</td>
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                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[MDM2]] (扩增) • [[EGFR]] (突变) • [[MDM4]] • [[STK11]] (原发耐药)</td>
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            </tr>
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            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
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                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关键机制</td>
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                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[IFN-γ悖论]] • [[p53失活]] • [[Fc受体]] • [[肿瘤生长速率]] (TGR)</td>
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            </tr>
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            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
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                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">鉴别诊断</td>
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                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[假性进展]] (PsPD) • [[iRECIST]] • [[ctDNA]] (液体活检)</td>
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            <tr>
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                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">临床管理</td>
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                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[NGS筛查]] • [[立即停药]] • [[挽救性化疗]] • [[EGFR-TKI]]</td>
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             </tr>
 
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2026年1月2日 (五) 08:30的最新版本

超进展 (Hyperprogressive Disease, HPD) 是一种与免疫检查点抑制剂 (ICI) 治疗相关的反常临床现象，表现为治疗后肿瘤生长速率 (TGR) 较治疗前显著增加（通常增加 ≥50% 或 ≥2倍），导致患者生存期急剧缩短。HPD 的发生与特定的基因组改变密切相关。目前临床共识已将 MDM2/MDM4扩增 确立为 HPD 的独立预测因子。对于 EGFR突变，虽然其主要表现为严重的原发性耐药（无效），但约 20% 的患者仍可观察到 HPD 现象，因此二者均被列入免疫单药治疗的“黑名单”。在启动免疫治疗前进行 NGS基因检测 是规避这一灾难性事件的关键。

超进展 (HPD)
Hyperprogressive Disease (点击展开)
治疗后斜率陡增
核心定义 TGR 增加 ≥ 50%
高危基因 MDM2扩增, EGFR
发生率 4% - 29%
高发人群 高龄 (>65岁)
处理原则 立即停药
鉴别诊断 假性进展 (PsPD)

基因警示：免疫治疗“黑名单” (ICI Blacklist)

以下基因变异通常提示免疫单药治疗无效或有害，临床应尽量避免使用或需联合其他疗法。

风险基因 风险等级 核心机制 临床建议
MDM2 / MDM4
(扩增)		 极高 (HPD) IFN-γ 诱导 MDM2 过表达，彻底降解 p53，导致肿瘤爆发。 绝对禁忌
转为化疗/靶向
EGFR
(驱动突变)		 高 (耐药+HPD) 免疫微环境呈“荒漠型”；Fc受体介导促癌信号。 首选 TKI
耐药后选化疗
STK11 / KEAP1
(共突变)		 中 (原发耐药) 缺乏 CD8+ T 细胞浸润（冷肿瘤），免疫反应率极低。 避免单药
考虑联合方案

⚖️ 专家辨析：EGFR 突变属于哪一级风险？

结论：属于“高危规避”范畴，但机制与 MDM2 不同。

  • 耐药是主旋律： 大多数 EGFR 突变患者对 PD-1/PD-L1 单药表现为原发性耐药（有效率 < 5%）。这是因为 EGFR 通路激活会导致 PD-L1 表达上调（虽然高表达，但是是假象），同时抑制 T 细胞募集，形成“免疫荒漠”。
  • HPD 是潜在风险： Kato 等人的研究指出，约 20% 的 EGFR 突变患者在免疫治疗后出现 HPD。虽然比例低于 MDM2 扩增（>50%），但考虑到 EGFR 患者本身可选的有效靶向药物众多，冒险使用免疫单药的获益-风险比极低。
  • 临床决策： 无论是否发生 HPD，EGFR 突变患者在一线、二线治疗中均应优先使用 EGFR-TKI。TKI 耐药后，标准推荐是含铂双药化疗+抗血管生成，而非免疫单药。

HPD vs PsPD：生死鉴别

特征 超进展 (HPD) 假性进展 (PsPD)
临床状态 迅速恶化，疼痛加剧 良好/稳定，无明显痛苦
发生时间 极早 (< 8周) 任意时间 (常见 12周内)
液体活检 (ctDNA) 显著飙升 显著下降或转阴
决策 立即停药，转化疗 继续用药，4周复查 
       学术参考文献与权威点评

[1] Champiat S, et al. (2017). Hyperprogressive Disease Is a New Pattern of Progression in Cancer Patients Treated With Anti-PD-1/PD-L1. Clinical Cancer Research. 2017;23(8):1920-1928.
[核心定义]：首次系统性定义了 HPD，提出了基于 TGR (肿瘤生长速率) 的评估标准，并指出高龄是独立风险因素。

[2] Kato S, et al. (2017). Hyperprogressors after Immunotherapy: Analysis of Genomic Alterations Associated with Accelerated Growth Rate. Clinical Cancer Research. 2017;23(15):4242-4250.
[基因发现]：开创性研究，首次揭示 MDM2/4 扩增与 EGFR 突变是 HPD 的特异性基因组驱动因素，HPD发生率在 MDM2 扩增组高达 50% 以上。

[3] Singavi AK, et al. (2017). Predictive biomarkers for hyperprogression (HP) in response to immune checkpoint inhibitors (ICI). Annals of Oncology. 2017;28(suppl_5):v403-v427.
[泛癌种验证]：在更大规模的泛癌种队列中验证了 MDM2 扩增与 HPD 的强相关性，进一步巩固了其作为“免疫黑名单”基因的地位。

[4] Ferrara R, et al. (2018). Hyperprogressive Disease in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Treated With PD-1/PD-L1 Inhibitors or With Single-Agent Chemotherapy. JAMA Oncology. 2018;4(11):1543-1552.
[肺癌数据]：大型回顾性研究，证实在 NSCLC 中，HPD 仅发生于免疫治疗组（约 13.8%），化疗组无此现象。虽然 EGFR 突变患者预后极差，但其 HPD 发生率在该研究中低于 MDM2 扩增者。 

           超进展 (HPD) · 知识图谱
黑名单基因 MDM2 (扩增) • EGFR (突变) • MDM4 • STK11 (原发耐药)
关键机制 IFN-γ悖论 • p53失活 • Fc受体 • 肿瘤生长速率 (TGR)
鉴别诊断 假性进展 (PsPD) • iRECIST • ctDNA (液体活检)
临床管理 NGS筛查 • 立即停药 • 挽救性化疗 • EGFR-TKI
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