“JAK 抑制剂”的版本间的差异

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             <strong>JAK 抑制剂</strong>（Janus Kinase Inhibitors，简称 Jakinibs）是一类靶向非受体酪氨酸激酶 Janus 家族（JAK1, JAK2, JAK3, TYK2）的小分子激酶抑制剂。通过竞争性结合 JAK 激酶的 ATP 结合位点，Jakinibs 能够阻断由多种细胞因子触发的 <strong>[[JAK-STAT 信号通路]]</strong>，从而下调下游促炎基因的转录。自 2011 年首个抑制剂 <strong>[[鲁索替尼]]</strong> 获批以来，该类药物已在 <strong>[[血液肿瘤学]]</strong>（如骨髓纤维化）、<strong>[[免疫学]]</strong>（如类风湿性关节炎、特应性皮炎）及 <strong>[[移植免疫]]</strong>（如急性/慢性 GvHD）领域确立了举足轻重的地位。
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             <strong>JAK 抑制剂</strong>（Janus Kinase Inhibitors，简称 Jakinibs）是一类靶向非受体酪氨酸激酶 Janus 家族（JAK1, JAK2, JAK3, TYK2）的小分子激酶抑制剂。通过竞争性结合 JAK 激酶的 ATP 结合位点，Jakinibs 能够阻断由多种细胞因子触发的 <strong>[[JAK-STAT 信号通路]]</strong>，从而下调下游促炎基因的转录。自 2011 年首个抑制剂 <strong>[[鲁索替尼]]</strong> 获批以来，该类药物已在 <strong>[[血液肿瘤学]]</strong>、<strong>[[免疫学]]</strong> 及 <strong>[[移植免疫]]</strong> 领域确立了核心地位，被誉为调控免疫反应的“音量键”。
 
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                 <div style="font-size: 0.85em; color: #64748b; margin-top: 15px; font-weight: 600;">激酶域靶向抑制模型</div>
 
                 <div style="font-size: 0.85em; color: #64748b; margin-top: 15px; font-weight: 600;">激酶域靶向抑制模型</div>
 
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     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">药理机制：细胞因子通信的“消音器”</h2>
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     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">药理机制：多重炎症信号的拦截</h2>
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     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
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         JAK 抑制剂通过干扰 <strong>[[JAK-STAT]]</strong> 这一经典信号瀑布，实现对多重炎症通路的控制：
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         JAK 抑制剂通过干扰经典的 <strong>[[JAK-STAT]]</strong> 信号瀑布，实现对促炎微环境的系统性重塑：
 
     </p>
 
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     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>ATP 竞争性抑制：</strong> Jakinibs 进入 JAK 激酶的 <strong>[[JH1 催化域]]</strong>，抢占 ATP 结合口袋。这阻止了 JAK 的磷酸化激活，使信号无法向下游 <strong>[[STAT 蛋白]]</strong> 传递。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>ATP 竞争性抑制：</strong> Jakinibs 结合在 JAK 激酶的 <strong>[[JH1 催化域]]</strong>，阻止 ATP 的磷酸化。这种“竞争性占位”使得信号无法传递至下游 <strong>[[STAT 蛋白]]</strong>。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>拦截多重细胞因子：</strong> 与单克隆抗体（如中和单一 IL-6）不同，一个 JAK 抑制剂可以同时阻断多种共享同一 JAK 亚型的细胞因子信号（如 <strong>[[IFN-gamma]]</strong>, <strong>[[IL-12]]</strong>, <strong>[[IL-23]]</strong> 等）。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>拦截多路信号：</strong> 一个 JAK 抑制剂通常可同时阻断多种共享 JAK 亚型的细胞因子（如 <strong>[[IFN-gamma]]</strong>, <strong>[[IL-6]]</strong>, <strong>[[IL-12]]</strong> 等），产生协同抗炎效应。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>调节免疫极性：</strong> 通过微调 JAK 活性，Jakinibs 能修正失衡的 T 细胞极化（如抑制 Th1/Th17 的过度激活），在 <strong>[[自身免疫病治疗]]</strong> 中重建稳态。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>调节免疫极性：</strong> 在 <strong>[[自身免疫病治疗]]</strong> 中，Jakinibs 通过下调 Th1/Th17 的过度激活，帮助机体重新找回免疫耐受的平衡。</li>
 
     </ul>
 
     </ul>
  
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     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分类演进：从广谱打击到精准选择</h2>
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     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分类演进：三代药物的技术更迭</h2>
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
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         为了降低脱靶毒性（如骨髓抑制），Jakinibs 的研发已进入了高度亚型选择性的时代：
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         为了规避早期泛抑制剂带来的脱靶毒性（如骨髓抑制），药物开发已进入亚型选择性时代：
 
     </p>
 
     </p>
 
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     <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 85%;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
 
             <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
 
             <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
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                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">分类</th>
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                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 20%;">代际分类</th>
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">代表药物</th>
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                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">核心代表药</th>
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">靶点偏好与临床特色</th>
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                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床特性</th>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">第一代 (泛抑制)</td>
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                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">第一代</td>
 
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[鲁索替尼]]</strong>, 托法替布</td>
 
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[鲁索替尼]]</strong>, 托法替布</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">JAK1/2 或 JAK1/3。用于 <strong>[[GvHD]]</strong>、类风湿关节炎、PMF。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">泛抑制 (JAK1/2/3)。经典且强效，但需监测全血细胞计数。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">第二代 (选择性)</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">第二代</td>
 
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">乌帕替尼, 培非替尼</td>
 
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">乌帕替尼, 培非替尼</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">高选择性 JAK1。旨在减少对造血系统 (JAK2) 的干扰。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">高选择性抑制 JAK1。旨在减少对造血系统 (JAK2) 的干扰。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">特殊靶向型</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">第三代</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">德卡伐替尼 (Deucravacitinib)</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">德卡伐替尼</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">变构抑制 <strong>[[TYK2]]</strong>。通过 <strong>[[JH2 结构域]]</strong> 调节，副作用极低。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">变构抑制 <strong>[[TYK2]]</strong>。通过 <strong>[[JH2 结构域]]</strong> 调节，脱靶率极低。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
         </table>
 
         </table>
 
     </div>
 
     </div>
  
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     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床转化：GvHD 管理与骨髓肿瘤的基石</h2>
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     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：血液肿瘤与移植免疫的基石</h2>
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     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
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        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[GvHD 管理]]：</strong> 鲁索替尼是治疗激素耐药型 aGvHD/cGvHD 的二线金标准，通过抑制效应 T 细胞并改善 <strong>[[组织纤维化]]</strong>。</li>
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        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[MPN]] 治疗：</strong> 阻断 <strong>[[JAK2 V617F]]</strong> 信号，缩小骨髓纤维化患者脾脏并改善全身恶病质。</li>
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        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>自免突破：</strong> 在类风湿关节炎、特应性皮炎及溃疡性结肠炎中起效迅速。</li>
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    </ul>
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    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">安全性视窗：黑框警告与个体化评估</h2>
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    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
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        尽管临床价值巨大，但基于 ORAL Surveillance 等研究，FDA 对部分 Jakinibs 增加了安全性黑框警告：
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    </p>
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    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
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        <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>心血管风险：</strong> 50岁以上伴心血管高危因素的患者需警惕 MACE 事件。</li>
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        <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>血栓形成：</strong> 需监测深静脉血栓 (VTE) 及肺栓塞风险。</li>
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        <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>病毒激活：</strong> 临床中 <strong>[[疱疹病毒再激活]]</strong>（带状疱疹）风险显著，建议用药前预防或接种。</li>
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    </ul>
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    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">转化前沿：PROTAC 与变构调节的下一代策略</h2>
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
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         在异基因细胞治疗背景下，JAK 抑制剂的作用是革命性的：
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         未来的 JAK 抑制策略正朝着彻底清除致病蛋白的方向迈进：
 
     </p>
 
     </p>
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[GvHD 管理]]：</strong> 鲁索替尼是目前唯一获批用于激素耐药型急性/慢性 GvHD 的二线金标准。其机制在于同时抑制效应 T 细胞的活化（JAK1）并调控髓系炎症（JAK2），且能改善 <strong>[[组织纤维化]]</strong>。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[JAK-PROTAC]]：</strong> 利用蛋白降解靶向联合体彻底降解 JAK 蛋白，有望解决 ATP 竞争性抑制剂的次级突变耐药问题。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[MPN]] 治疗：</strong> 通过阻断 <strong>[[JAK2 V617F]]</strong> 驱动的异常增殖信号，显著缩小骨髓纤维化患者的脾脏并改善全身症状。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>变构抑制剂：</strong> 针对 <strong>[[JH2 假激酶域]]</strong> 的研发将成为提高选择性的主流方向，以实现真正意义上的“零脱靶”。</li>
−
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>安全性预警：</strong> 由于 JAK2 与红细胞/血小板生成素信号偶联，长期使用需警惕贫血、血小板减少及 <strong>[[疱疹病毒再激活]]</strong> 的风险。</li>
 
 
     </ul>
 
     </ul>
  
第100行： 第113行：
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
             [1] <strong>O'Shea JJ, et al. (2013).</strong> <em>The JAK-STAT pathway: biology, immunity, and disease.</em> <strong>Science</strong>. <br>
 
             [1] <strong>O'Shea JJ, et al. (2013).</strong> <em>The JAK-STAT pathway: biology, immunity, and disease.</em> <strong>Science</strong>. <br>
−
             <span style="color: #475569;">[学术点评]：该综述奠定了 Jakinibs 研发的生化基础，系统解析了不同细胞因子受体对 JAK 亚型的依赖性。</span>
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             <span style="color: #475569;">[学术点评]：该综述奠定了 Jakinibs 研发的生化基础。</span>
 
         </p>
 
         </p>
 
          
 
          
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
             [2] <strong>Zeiser R, et al. (2020).</strong> <em>Ruxolitinib for Glucocorticoid-Refractory Acute Graft-versus-Host Disease.</em> <strong>NEJM</strong>. <br>
 
             [2] <strong>Zeiser R, et al. (2020).</strong> <em>Ruxolitinib for Glucocorticoid-Refractory Acute Graft-versus-Host Disease.</em> <strong>NEJM</strong>. <br>
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             <span style="color: #475569;">[学术点评]：REACH2 试验确立了鲁索替尼在管理复杂移植免疫中的领导地位，是转化医学的教科书级案例。</span>
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             <span style="color: #475569;">[学术点评]：确立了鲁索替尼在管理移植免疫中的领导地位。</span>
 
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         <p style="margin: 12px 0;">
 
         <p style="margin: 12px 0;">
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             [3] <strong>Schwartz DM, et al. (2017).</strong> <em>JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases.</em> <strong>Nature Reviews Drug Discovery</strong>. <br>
+
             [3] <strong>Ytterberg SR, et al. (2022).</strong> <em>Cardiovascular and Cancer Risk with Tofacitinib.</em> <strong>NEJM</strong>. <br>
−
             <span style="color: #475569;">[学术点评]：探讨了从血液病向皮肤病、胃肠病扩展的药理逻辑，预警了长期靶向抑制的潜在安全性窗口。</span>
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             <span style="color: #475569;">[学术点评]：为 Jakinibs 的安全性风险管理提供了关键循证依据。</span>
 
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第117行： 第130行：
 
         <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">JAK 抑制剂 · 知识图谱关联</div>
 
         <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">JAK 抑制剂 · 知识图谱关联</div>
 
         <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
 
         <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
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             [[JAK1/2]] • [[鲁索替尼]] • [[GvHD 管理]] • [[JAK-STAT 通路]] • [[骨髓增殖性肿瘤 (MPN)]] • [[STAT 蛋白]] • [[细胞因子风暴 (CRS)]]
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             [[JAK1/2]] • [[鲁索替尼]] • [[GvHD 管理]] • [[JAK-STAT 通路]] • [[骨髓增殖性肿瘤 (MPN)]] • [[JH2 结构域]] • [[PROTAC 技术]]
 
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2025年12月29日 (一) 14:34的最新版本

JAK 抑制剂（Janus Kinase Inhibitors，简称 Jakinibs）是一类靶向非受体酪氨酸激酶 Janus 家族（JAK1, JAK2, JAK3, TYK2）的小分子激酶抑制剂。通过竞争性结合 JAK 激酶的 ATP 结合位点，Jakinibs 能够阻断由多种细胞因子触发的 JAK-STAT 信号通路，从而下调下游促炎基因的转录。自 2011 年首个抑制剂 鲁索替尼 获批以来，该类药物已在 血液肿瘤学、免疫学 及 移植免疫 领域确立了核心地位，被誉为调控免疫反应的“音量键”。

JAK 抑制剂 · 信号闸门
JAK Inhibitor (Jakinib) Profile (点击展开)
激酶域靶向抑制模型
靶点激酶 JAK1, JAK2, JAK3, TYK2
药物形态 口服小分子药物
药理效应 抗炎、抗增殖、免疫调节
标志性里程碑 鲁索替尼 (REACH2 研究)

药理机制：多重炎症信号的拦截

JAK 抑制剂通过干扰经典的 JAK-STAT 信号瀑布，实现对促炎微环境的系统性重塑：

  • ATP 竞争性抑制： Jakinibs 结合在 JAK 激酶的 JH1 催化域，阻止 ATP 的磷酸化。这种“竞争性占位”使得信号无法传递至下游 STAT 蛋白。
  • 拦截多路信号： 一个 JAK 抑制剂通常可同时阻断多种共享 JAK 亚型的细胞因子（如 IFN-gamma, IL-6, IL-12 等），产生协同抗炎效应。
  • 调节免疫极性： 在 自身免疫病治疗 中，Jakinibs 通过下调 Th1/Th17 的过度激活，帮助机体重新找回免疫耐受的平衡。

分类演进：三代药物的技术更迭

为了规避早期泛抑制剂带来的脱靶毒性（如骨髓抑制），药物开发已进入亚型选择性时代：

代际分类 核心代表药 临床特性
第一代 鲁索替尼, 托法替布 泛抑制 (JAK1/2/3)。经典且强效，但需监测全血细胞计数。
第二代 乌帕替尼, 培非替尼 高选择性抑制 JAK1。旨在减少对造血系统 (JAK2) 的干扰。
第三代 德卡伐替尼 变构抑制 TYK2。通过 JH2 结构域 调节，脱靶率极低。

临床景观：血液肿瘤与移植免疫的基石

  • GvHD 管理： 鲁索替尼是治疗激素耐药型 aGvHD/cGvHD 的二线金标准，通过抑制效应 T 细胞并改善 组织纤维化。
  • MPN 治疗： 阻断 JAK2 V617F 信号，缩小骨髓纤维化患者脾脏并改善全身恶病质。
  • 自免突破： 在类风湿关节炎、特应性皮炎及溃疡性结肠炎中起效迅速。

安全性视窗：黑框警告与个体化评估

尽管临床价值巨大，但基于 ORAL Surveillance 等研究，FDA 对部分 Jakinibs 增加了安全性黑框警告：

  • 心血管风险： 50岁以上伴心血管高危因素的患者需警惕 MACE 事件。
  • 血栓形成： 需监测深静脉血栓 (VTE) 及肺栓塞风险。
  • 病毒激活： 临床中 疱疹病毒再激活（带状疱疹）风险显著，建议用药前预防或接种。

转化前沿：PROTAC 与变构调节的下一代策略

未来的 JAK 抑制策略正朝着彻底清除致病蛋白的方向迈进：

  • JAK-PROTAC： 利用蛋白降解靶向联合体彻底降解 JAK 蛋白，有望解决 ATP 竞争性抑制剂的次级突变耐药问题。
  • 变构抑制剂： 针对 JH2 假激酶域 的研发将成为提高选择性的主流方向，以实现真正意义上的“零脱靶”。
       学术参考文献与权威点评

[1] O'Shea JJ, et al. (2013). The JAK-STAT pathway: biology, immunity, and disease. Science.
[学术点评]：该综述奠定了 Jakinibs 研发的生化基础。

[2] Zeiser R, et al. (2020). Ruxolitinib for Glucocorticoid-Refractory Acute Graft-versus-Host Disease. NEJM.
[学术点评]：确立了鲁索替尼在管理移植免疫中的领导地位。

[3] Ytterberg SR, et al. (2022). Cardiovascular and Cancer Risk with Tofacitinib. NEJM.
[学术点评]：为 Jakinibs 的安全性风险管理提供了关键循证依据。

JAK 抑制剂 · 知识图谱关联
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