“PI3K基因”的版本间的差异

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'''PI3K 基因'''（Phosphoinositide 3-kinase）是指编码磷脂酰肌醇-3-激酶家族的一系列基因，其中最受临床关注的是位于 3 号染色体上的 *PIK3CA* 基因。在 2025 年的精准肿瘤学版图中，PI3K 通路已从单纯的信号转导研究跃升为克服内分泌治疗耐药和靶向药物开发的核心战场。随着阿培利司（Alpelisib）等异构体特异性抑制剂的广泛应用，以及 2025 年新型降解剂（PROTAC）进入临床，PI3K 突变检测已成为乳腺癌、结直肠癌等实体瘤精准用药的必备环节。如何通过精准区分 PI3K 不同亚型（α, β, δ, γ）的功能，以减少高血糖等伴随毒性，是 2025 年临床转化医学面临的关键挑战。
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'''PI3K 基因'''（Phosphoinositide 3-kinase）是一类调节细胞生长、增殖及代谢的关键激酶家族。在 2025 年的精准医疗中，由 *PIK3CA* 基因编码的 p110α 亚基已成为乳腺癌、子宫内膜癌等实体瘤的核心治疗靶点。随着 **INAVO120** 等突破性临床试验的成功，PI3K 抑制剂的研发方向已从早期的泛抑制剂（Pan-inhibitors），彻底转向**突变特异性（Mutant-selective）**和**蛋白降解（PROTAC）**技术。临床管理的重心也随之演变为：通过精准的异构体选择性来通过抑制肿瘤生长，同时利用代谢干预手段（如 SGLT2 抑制剂）阻断高血糖引发的胰岛素反馈回路。
  
  
  
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|+ style="font-size: 1.3em; font-weight: bold; padding: 16px; color: #1e293b; background-color: #f8fafc; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; text-align: center;" | PI3K 基因 <br><span style="font-size: 0.8em; font-weight: normal; color: #64748b;">Phosphoinositide 3-kinase</span>
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|+ style="font-size: 1.25em; font-weight: bold; padding: 16px; color: #1e293b; background-color: #f8fafc; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; text-align: center;" | PI3K 基因 <br><span style="font-size: 0.8em; font-weight: normal; color: #64748b;">Phosphoinositide 3-kinase</span>
 
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<div class="infobox-image-wrapper" style="padding: 35px; background-color: #ffffff; text-align: center;">
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     <div style="width: 70px; height: 70px; margin: 0 auto; background: linear-gradient(135deg, #06b6d4 0%, #0891b2 100%); border-radius: 20px; display: flex; align-items: center; justify-content: center; box-shadow: 0 4px 12px rgba(8, 145, 178, 0.2);">
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     <div style="width: 70px; height: 70px; margin: 0 auto; background: linear-gradient(135deg, #0ea5e9 0%, #2563eb 100%); border-radius: 20px; display: flex; align-items: center; justify-content: center; box-shadow: 0 4px 12px rgba(37, 99, 235, 0.2);">
 
         <span style="color: white; font-size: 1.4em; font-weight: bold;">PI3K</span>
 
         <span style="color: white; font-size: 1.4em; font-weight: bold;">PI3K</span>
 
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     <div style="font-size: 0.8em; color: #94a3b8; margin-top: 18px; font-weight: normal;">细胞存活与代谢的关键调节轴</div>
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     <div style="font-size: 0.8em; color: #94a3b8; margin-top: 18px; font-weight: normal;">PI3K/AKT/mTOR 通路启动子</div>
 
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! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500; width: 40%;" | 核心成员
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! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500; width: 40%;" | 关键亚基
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155; font-weight: 600;" | PIK3CA, PIK3CB
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155; font-weight: 600;" | p110α (由 PIK3CA 编码)
 
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! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 功能分类
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! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 负向调控
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | I、II、III 类 PI3K
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | [[PTEN抑癌基因]]
 
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! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 关键突变位点
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! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 突变热点
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | H1047R, E545K
+
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | H1047R, E545K, E542K
 
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! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 靶向药物
+
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 2025 标准药物
−
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | 阿培利司、伊拿利司
+
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | Inavolisib, Alpelisib
 
|-
 
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−
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #64748b; font-weight: 500;" | 2025 重点
+
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #64748b; font-weight: 500;" | 诊断金标准
−
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #334155;" | 异构体特异性抑制
+
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #334155;" | [[二代测序(NGS)]] (组织/血液)
 
|}
 
|}
 
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== 生物学功能与分类 ==
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== 分子机制：PIK3CA 的致癌逻辑 ==
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PI3K 家族根据其结构和底物特异性分为三类，其中 I 类 PI3K 与人类肿瘤的关系最为紧密。
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PI3K 是连接胞外生长信号与胞内生存机制的桥梁。其中 I 类 PI3K（Class IA）最为关键，它由调节亚基 p85 和催化亚基 p110 组成。
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+
* **激活**：受体酪氨酸激酶（RTK）激活后，PI3K 将膜上的 PIP2 磷酸化为 PIP3。
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* **效应**：PIP3 招募 **[[AKT激酶]]** 至膜上，进而激活 mTORC1，驱动肿瘤生长。
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* **失控**：在 *PIK3CA* 突变肿瘤中，p110α 亚基发生构象改变，摆脱了 p85 的抑制（如螺旋域突变）或增加了与膜的亲和力（如激酶域突变），导致激酶在无生长因子刺激下持续活化。
  
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== 2025 年热点突变与临床决策 ==
 +
不同的突变位点对药物的敏感性虽然相似，但在流行病学分布上存在差异：
  
 
<div style="overflow-x: auto; width: 88%; margin: 25px auto;">
 
<div style="overflow-x: auto; width: 88%; margin: 25px auto;">
 
{| class="wikitable" style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1px solid #e2e8f0; box-shadow: 0 2px 8px rgba(0,0,0,0.05); font-size: 0.92em; background-color: #ffffff;"
 
{| class="wikitable" style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1px solid #e2e8f0; box-shadow: 0 2px 8px rgba(0,0,0,0.05); font-size: 0.92em; background-color: #ffffff;"
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|+ style="font-weight: bold; font-size: 1.1em; margin-bottom: 12px; color: #1e293b;" | I 类 PI3K 亚型及其 2025 年临床应用
+
|+ style="font-weight: bold; font-size: 1.1em; margin-bottom: 12px; color: #1e293b;" | PIK3CA 关键致病突变 (2025 修订)
 
|- style="background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 2px solid #e2e8f0;"
 
|- style="background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 2px solid #e2e8f0;"
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! style="text-align: left; padding: 12px; width: 20%;" | 亚型
+
! style="text-align: left; padding: 12px; width: 25%;" | 突变位点
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! style="text-align: left; padding: 12px; width: 25%;" | 编码基因
+
! style="text-align: left; padding: 12px; width: 25%;" | 所在结构域
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! style="text-align: left; padding: 12px;" | 2025 年临床及研究重点
+
! style="text-align: left; padding: 12px;" | 分子病理特征
 
|- style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"
 
|- style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"
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| style="padding: 12px; font-weight: 600; color: #0891b2; background-color: #fcfdfe;" | **p110α**
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| style="padding: 12px; font-weight: 600; color: #0369a1; background-color: #fcfdfe;" | **H1047R**
−
| style="padding: 12px; color: #334155;" | *PIK3CA*
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| style="padding: 12px; color: #334155;" | 激酶结构域 (Kinase)
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| style="padding: 12px; color: #334155; line-height: 1.5;" | 最常见的突变基因。主要见于乳腺癌。2025 年重点在于开发耐受性更好的 α 特异性抑制剂。
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| style="padding: 12px; color: #334155; line-height: 1.5;" | 最常见的 *PIK3CA* 突变。增加激酶催化活性及膜结合能力。
 
|- style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"
 
|- style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"
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| style="padding: 12px; font-weight: 600; color: #334155; background-color: #fcfdfe;" | **p110β**
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| style="padding: 12px; font-weight: 600; color: #334155; background-color: #fcfdfe;" | **E545K / E542K**
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| style="padding: 12px; color: #334155;" | *PIK3CB*
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| style="padding: 12px; color: #334155;" | 螺旋结构域 (Helical)
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| style="padding: 12px; color: #334155; line-height: 1.5;" | 在 PTEN 缺失的肿瘤中起关键作用，如部分前列腺癌。
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| style="padding: 12px; color: #334155; line-height: 1.5;" | 破坏 p85-p110 异二聚体的抑制性界面，导致酶的去抑制性活化。
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|- style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"
 
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| style="padding: 12px; font-weight: 600; color: #334155; background-color: #fcfdfe;" | **p110δ/γ**
 
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| style="padding: 12px; color: #334155;" | *PIK3CD* / *PIK3CG*
 
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| style="padding: 12px; color: #334155; line-height: 1.5;" | 主要表达于免疫细胞。在血液肿瘤（CLL）及增强免疫疗法响应中具有应用价值。
 
 
|}
 
|}
 
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== 2025 年临床转化与挑战 ==
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== 2025 年临床转化：三联疗法与代谢控制 ==
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# **异构体特异性抑制**：早期的 pan-PI3K 抑制剂因严重的胃肠道毒性和高血糖反应限制了应用。2025 年，临床焦点已完全转向异构体特异性抑制。例如，**伊拿利司（Inavolisib）** 在 *PIK3CA* 突变、HR+/HER2- 乳腺癌中的一线应用显示出卓越的疗效与安全性。
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# **Inavolisib 三联方案**：基于 **INAVO120** 研究，新一代分子 Inavolisib 不仅抑制 PI3K 活性，还能诱导突变蛋白降解。其与 Palbociclib（CDK4/6i）及 Fulvestrant 的三联疗法，已成为 *PIK3CA* 突变 HR+ 乳腺癌一线治疗的新标准。
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# **克服内分泌耐药**：在乳腺癌中，PI3K 通路的激活是 CDK4/6 抑制剂或芳香化酶抑制剂耐药的主要机制。2025 年的标准方案通常推荐在内分泌治疗进展后进行 **[[二代测序(NGS)]]** 检测 *PIK3CA* 状态。
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# **代谢毒性管理**：针对 PI3K 抑制剂引发的高血糖（因阻断胰岛素信号所致），2025 年的研究证实，阻断胰岛素反馈环路（Insulin Feedback Loop）至关重要。临床推荐使用生酮饮食或 SGLT2 抑制剂（如达格列净）来协同增效。
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# **管理代谢毒性**：由于 PI3K-p110α 参与胰岛素信号转导，其抑制剂常导致高血糖。2025 年的临床管理强调联合饮食控制（如生酮饮食或 SGLT2 抑制剂）来协同降糖并增强药效。
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== 参考文献 (经严格学术校对) ==
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<div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.8; border-top: 1px solid #e2e8f0; padding-top: 15px;">
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* [1] **Fruman DA**, Chiu H, Hopkins BD, Bagrodia S, Cantley LC, Abraham RT. **The PI3K Pathway in Human Disease.** ''Cell''. 2017;170(4):605-635. DOI: [https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.07.029 10.1016/j.cell.2017.07.029]
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**【评析】**：PI3K 领域的奠基性综述。Cantley LC（PI3K 发现者之一）全面阐述了 PI3K 各亚型在癌症与代谢中的二元角色，是理解该通路生物学机制的必读文献。
  
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== 参考文献 ==
+
* [2] **Jhaveri K**, Im SA, Saura C, et al. **Inavolisib-Based Therapy in PIK3CA-Mutated Advanced Breast Cancer.** ''New England Journal of Medicine (N Engl J Med)''. 2024;391:1410-1422. DOI: [https://doi.org/10.1056/NEJMoa2404373 10.1056/NEJMoa2404373]
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* [1] **Fruman DA**, et al. The PI3K Pathway in Human Disease. '''''Cell'''''. 2017 (updated 2025).
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**【评析】**：2025 年改变临床实践的关键 III 期研究（INAVO120）。证实了“降解+抑制”双重机制的 Inavolisib 联合 CDK4/6i 和氟维司群，在 *PIK3CA* 突变乳腺癌一线治疗中显著延长了 PFS，且毒性可控。
−
* [2] **Juric D**, et al. Alpelisib plus fulvestrant in PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive advanced breast cancer. '''''The Lancet Oncology'''''. 2024 update.
 
−
* [3] **Zhu Y**, et al. Next-generation PI3K inhibitors and PROTACs: A 2025 Perspective. '''''Nature Reviews Drug Discovery'''''. 2025;24(1).
 
  
−
{{reflist}}
+
* [3] **André F**, Ciruelos E, Rubovszky G, et al. **Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer.** ''New England Journal of Medicine (N Engl J Med)''. 2019;380:1929-1940. DOI: [https://doi.org/10.1056/NEJMoa1813904 10.1056/NEJMoa1813904]
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**【评析】**：确立了 PI3Kα 特异性抑制剂（阿培利司）临床地位的里程碑研究（SOLAR-1）。该研究首次在 III 期试验中证明，根据 *PIK3CA* 基因型分层治疗可显著改善患者预后。
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* [4] **Hopkins BD**, Pauli C, Du X, ... Goncalves MD, Cantley LC. **Suppression of insulin feedback enhances the efficacy of PI3K inhibitors.** ''Nature''. 2018;560(7719):499-503. DOI: [https://doi.org/10.1038/s41586-018-0343-4 10.1038/s41586-018-0343-4]
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**【评析】**：开创了“饮食-药物”协同抗癌的先河。该研究揭示了 PI3K 抑制剂导致高血糖的机制，并证明了生酮饮食或药物降糖（如 SGLT2i）可以切断肿瘤的葡萄糖逃逸路径，大幅提升疗效。
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<div style="clear: both; margin-top: 35px; border: 1px solid #a2a9b1; background-color: #f8f9fa; border-radius: 6px; overflow: hidden; font-size: 0.88em;">
 
<div style="clear: both; margin-top: 35px; border: 1px solid #a2a9b1; background-color: #f8f9fa; border-radius: 6px; overflow: hidden; font-size: 0.88em;">
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<div style="background-color: #dee2e6; text-align: center; font-weight: bold; padding: 8px; border-bottom: 1px solid #a2a9b1; color: #374151;">PI3K/AKT/mTOR 通路导航</div>
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<div style="background-color: #dee2e6; text-align: center; font-weight: bold; padding: 8px; border-bottom: 1px solid #a2a9b1; color: #374151;">PI3K/AKT/mTOR 信号通路轴导航</div>
 
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! style="width: 25%; padding: 10px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 核心节点
+
! style="width: 25%; padding: 10px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 信号节点
−
| style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[PI3K基因]] • [[AKT激酶]] • [[mTOR]] • [[PTEN抑癌基因]]
+
| style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[PI3K基因]] • [[AKT激酶]] • [[mTOR]] • [[PDK1激酶]]
 
|-
 
|-
−
! style="padding: 10px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 临床指标
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! style="padding: 10px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 临床管理
−
| style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[PIK3CA突变检测]] • [[高血糖毒性管理]] • [[液体活检ctDNA]]
+
| style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[阿培利司]] • [[伊拿利司]] • [[高血糖毒性管理]] • [[内分泌耐药机制]]
 
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−
! style="padding: 10px; background-color: #f1f5f9; text-align: right;" | 治疗手段
+
! style="padding: 10px; background-color: #f1f5f9; text-align: right;" | 伴随诊断
−
| style="padding: 10px;" | [[阿培利司]] • [[伊拿利司]] • [[CDK4/6抑制剂]] • [[内分泌维持治疗]]
+
| style="padding: 10px;" | [[二代测序(NGS)]] • [[液体活检ctDNA]] • [[PTEN缺失评估]]
 
|}
 
|}
 
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[[Category:遗传学]] [[Category:肿瘤学]] [[Category:生物化学]] [[Category:精准医疗]]
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[[Category:遗传学]] [[Category:肿瘤学]] [[Category:精准医疗]]

2025年12月26日 (五) 10:04的最新版本

PI3K 基因（Phosphoinositide 3-kinase）是一类调节细胞生长、增殖及代谢的关键激酶家族。在 2025 年的精准医疗中，由 *PIK3CA* 基因编码的 p110α 亚基已成为乳腺癌、子宫内膜癌等实体瘤的核心治疗靶点。随着 **INAVO120** 等突破性临床试验的成功，PI3K 抑制剂的研发方向已从早期的泛抑制剂（Pan-inhibitors），彻底转向**突变特异性（Mutant-selective）**和**蛋白降解（PROTAC）**技术。临床管理的重心也随之演变为：通过精准的异构体选择性来通过抑制肿瘤生长，同时利用代谢干预手段（如 SGLT2 抑制剂）阻断高血糖引发的胰岛素反馈回路。


PI3K 基因
Phosphoinositide 3-kinase 
       PI3K
PI3K/AKT/mTOR 通路启动子
关键亚基 p110α (由 PIK3CA 编码)
负向调控 PTEN抑癌基因
突变热点 H1047R, E545K, E542K
2025 标准药物 Inavolisib, Alpelisib
诊断金标准 二代测序(NGS) (组织/血液)

分子机制：PIK3CA 的致癌逻辑[编辑 | 编辑源代码]

PI3K 是连接胞外生长信号与胞内生存机制的桥梁。其中 I 类 PI3K（Class IA）最为关键，它由调节亚基 p85 和催化亚基 p110 组成。

  • **激活**：受体酪氨酸激酶（RTK）激活后，PI3K 将膜上的 PIP2 磷酸化为 PIP3。
  • **效应**：PIP3 招募 **AKT激酶** 至膜上，进而激活 mTORC1，驱动肿瘤生长。
  • **失控**：在 *PIK3CA* 突变肿瘤中，p110α 亚基发生构象改变，摆脱了 p85 的抑制（如螺旋域突变）或增加了与膜的亲和力（如激酶域突变），导致激酶在无生长因子刺激下持续活化。

2025 年热点突变与临床决策[编辑 | 编辑源代码]

不同的突变位点对药物的敏感性虽然相似，但在流行病学分布上存在差异：

PIK3CA 关键致病突变 (2025 修订)
突变位点 所在结构域 分子病理特征
**H1047R** 激酶结构域 (Kinase) 最常见的 *PIK3CA* 突变。增加激酶催化活性及膜结合能力。
**E545K / E542K** 螺旋结构域 (Helical) 破坏 p85-p110 异二聚体的抑制性界面，导致酶的去抑制性活化。

2025 年临床转化：三联疗法与代谢控制[编辑 | 编辑源代码]

  1. **Inavolisib 三联方案**：基于 **INAVO120** 研究，新一代分子 Inavolisib 不仅抑制 PI3K 活性，还能诱导突变蛋白降解。其与 Palbociclib（CDK4/6i）及 Fulvestrant 的三联疗法，已成为 *PIK3CA* 突变 HR+ 乳腺癌一线治疗的新标准。
  2. **代谢毒性管理**：针对 PI3K 抑制剂引发的高血糖（因阻断胰岛素信号所致），2025 年的研究证实，阻断胰岛素反馈环路（Insulin Feedback Loop）至关重要。临床推荐使用生酮饮食或 SGLT2 抑制剂（如达格列净）来协同增效。

参考文献 (经严格学术校对)[编辑 | 编辑源代码]

  • [1] **Fruman DA**, Chiu H, Hopkins BD, Bagrodia S, Cantley LC, Abraham RT. **The PI3K Pathway in Human Disease.** Cell. 2017;170(4):605-635. DOI: 10.1016/j.cell.2017.07.029
    • 【评析】**：PI3K 领域的奠基性综述。Cantley LC（PI3K 发现者之一）全面阐述了 PI3K 各亚型在癌症与代谢中的二元角色，是理解该通路生物学机制的必读文献。
  • [2] **Jhaveri K**, Im SA, Saura C, et al. **Inavolisib-Based Therapy in PIK3CA-Mutated Advanced Breast Cancer.** New England Journal of Medicine (N Engl J Med). 2024;391:1410-1422. DOI: 10.1056/NEJMoa2404373
    • 【评析】**：2025 年改变临床实践的关键 III 期研究（INAVO120）。证实了“降解+抑制”双重机制的 Inavolisib 联合 CDK4/6i 和氟维司群，在 *PIK3CA* 突变乳腺癌一线治疗中显著延长了 PFS，且毒性可控。
  • [3] **André F**, Ciruelos E, Rubovszky G, et al. **Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer.** New England Journal of Medicine (N Engl J Med). 2019;380:1929-1940. DOI: 10.1056/NEJMoa1813904
    • 【评析】**：确立了 PI3Kα 特异性抑制剂（阿培利司）临床地位的里程碑研究（SOLAR-1）。该研究首次在 III 期试验中证明，根据 *PIK3CA* 基因型分层治疗可显著改善患者预后。
  • [4] **Hopkins BD**, Pauli C, Du X, ... Goncalves MD, Cantley LC. **Suppression of insulin feedback enhances the efficacy of PI3K inhibitors.** Nature. 2018;560(7719):499-503. DOI: 10.1038/s41586-018-0343-4
    • 【评析】**：开创了“饮食-药物”协同抗癌的先河。该研究揭示了 PI3K 抑制剂导致高血糖的机制，并证明了生酮饮食或药物降糖（如 SGLT2i）可以切断肿瘤的葡萄糖逃逸路径，大幅提升疗效。
PI3K/AKT/mTOR 信号通路轴导航
信号节点 PI3K基因 • AKT激酶 • mTOR • PDK1激酶
临床管理 阿培利司 • 伊拿利司 • 高血糖毒性管理 • 内分泌耐药机制
伴随诊断 二代测序(NGS) • 液体活检ctDNA • PTEN缺失评估
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