“KRAS G12D”的版本间的差异

来自医学百科
（建立内容为“<div style="float: right; width: 280px; margin: 0 0 20px 20px; border: 1px solid #d1d5db; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; padding: 15px; box-shado…”的新页面）
 
 
（未显示同一用户的4个中间版本）
第1行： 第1行：
−
<div style="float: right; width: 280px; margin: 0 0 20px 20px; border: 1px solid #d1d5db; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; padding: 15px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.08);">
+
<div style="padding: 0 3.5%; line-height: 1.8; color: #334155; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif;">
−
{| style="width: 100%; background: none; font-size: 0.9em; border-spacing: 0;"
+
 
−
|+ style="font-size: 1.25em; font-weight: bold; margin-bottom: 12px; color: #2c3e50;" | KRAS G12D 突变体
+
'''KRAS G12D''' 是指 $KRAS$ 基因第 12 位密码子的甘氨酸（Glycine）被天冬氨酸（Aspartic acid）所取代的错义突变。它是**[[胰腺癌]]**（占比约 40%-50%）及结直肠癌的核心驱动靶点。由于其缺乏共价结合位点，曾长期处于“不可成药”状态。目前，随着**[[恒瑞医药]]**（HRS-4642）、Mirati（MRTX1133）等企业的突破，该靶点已进入靶向与免疫综合治疗的新阶段。
 +
 
 +
<div class="medical-infobox" style="float: right; width: 310px; margin: 0 0 20px 20px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 10px; background-color: #ffffff; overflow: hidden; box-shadow: 0 2px 10px rgba(0,0,0,0.03);">
 +
{| style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse;"
 +
|+ style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; padding: 16px; color: #1e3a8a; background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #3b82f6; text-align: center;" | KRAS G12D <br><span style="font-size: 0.75em; font-weight: normal; color: #64748b;">精准靶向与生物治疗全景</span>
 
|-
 
|-
−
| colspan="2" style="text-align: center; padding: 25px;" | <div style="background-color: #f9fafb; border: 1px solid #f3f4f6; border-radius: 8px; padding: 20px;">
+
| colspan="2" style="padding: 35px; text-align: center; background-color: #ffffff;" |
−
 
+
<div style="width: 85px; height: 85px; margin: 0 auto; background: #eff6ff; border: 1px solid #dbeafe; border-radius: 22px; display: flex; align-items: center; justify-content: center;">
 +
    <span style="color: #3b82f6; font-size: 1.8em; font-weight: bold;">K</span>
 
</div>
 
</div>
−
<div style="font-size: 0.8em; color: #9ca3af; margin-top: 10px;">KRAS G12D 突变蛋白三维结构</div>
+
<div style="font-size: 0.85em; color: #94a3b8; margin-top: 15px; font-weight: 500;">国产创新 • 全球前沿</div>
 
|-
 
|-
−
! style="text-align: left; padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6; color: #4b5563;" | 突变类型
+
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 600; width: 40%;" | 关键药物
−
| style="padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6; font-weight: 600;" | 错义突变 (G12D)
+
| style="padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e293b;" | [[HRS-4642]] / MRTX1133
 
|-
 
|-
−
! style="text-align: left; padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6; color: #4b5563;" | 氨基酸改变
+
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 600;" | 靶向类型
−
| style="padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6;" | 甘氨酸 → 天冬氨酸
+
| style="padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #b91c1c; font-weight: bold;" | 非共价选择性抑制剂
 
|-
 
|-
−
! style="text-align: left; padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6; color: #4b5563;" | 核心流行率
+
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 600;" | 免疫路径
−
| style="padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6;" | 胰腺癌 (~40%)
+
| style="padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e293b;" | [[多肽疫苗]] / TCR-T
 
|-
 
|-
−
! style="text-align: left; padding: 10px 0; color: #4b5563;" | 研发重点
+
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #64748b; font-weight: 600;" | 研发阶段
−
| style="padding: 10px 0;" | 非共价抑制剂 / DAC
+
| style="padding: 12px 15px; color: #3b82f6; font-weight: bold;" | 临床 I/II 期
 
|}
 
|}
 
</div>
 
</div>
  
−
'''KRAS G12D''' 是 KRAS 基因中最常见的致癌突变形式之一。它是指 KRAS 蛋白第 12 位的甘氨酸（Glycine）被天冬氨酸（Aspartic acid）所取代。与已成药的 G12C 突变不同，G12D 缺乏可供共价结合的半胱氨酸残基，因此其药物研发难度更大，被公认为“最难攻克的 KRAS 突变体”<ref>Simanshu DK, et al. RAS Effector Interactions, the Nucleus of Signaling. Cell. 2017.</ref>。
+
== 分子生物学特征 ==
  
−
== 生物学特征 ==
+
$KRAS^{G12D}$ 突变导致 $KRAS$ 蛋白第 12 位的甘氨酸突变为带负电荷的天冬氨酸。这一改变破坏了 GTP 酶活性，使蛋白持续处于 GTP 结合的激活状态，从而不断下传增殖信号至 MAPK、PI3K 等致癌通路。与 $KRAS^{G12C}$ 不同，$G12D$ 缺乏可供共价结合的半胱氨酸残基，因此对其抑制主要依赖非共价的高亲和力结合。
−
G12D 突变导致 KRAS 蛋白与 GTP 的结合能力增强，并抑制了 GTP 的水解过程，使蛋白长期处于激活状态，从而持续激活下游致癌信号通路：
 
  
 +
== 治疗手段层次化进展 ==
  
 +
=== 1. 小分子靶向药物：国产与全球竞争 ===
 +
靶向治疗目前已成为 $KRAS^{G12D}$ 突变胰腺癌临床研究的首要方向：
 +
* **[[HRS-4642]] (恒瑞医药)**：中国首个获批临床的 $KRAS^{G12D}$ 抑制剂。HRS-4642 是一种高选择性、高效的非共价抑制剂，通过与 GDP 结合态的 $KRAS$ 蛋白结合，将其锁定在失活状态。在早期研究中，它展现了良好的肿瘤抑制活性和安全性。
 +
* **MRTX1133 (Mirati)**：国际上首个进入临床的 $KRAS^{G12D}$ 高选择性非共价抑制剂，利用其独特的分子构象填补了蛋白表面的浅结合口袋。
 +
* **RMC-6236 (RevMed)**：一种 RAS Multi-抑制剂，对包括 G12D 在内的多种 RAS 激活态均有抑制作用。
  
−
<div style="text-align: center; margin: 30px 0; padding: 15px; background: #fdfdfd; border-top: 1px solid #eee; border-bottom: 1px solid #eee;">
 
−
    <span style="font-family: 'Times New Roman', serif; font-size: 1.25em; font-weight: bold; color: #d93025;">KRAS<sup>G12D</sup> (Active)</span>
 
−
    <span style="margin: 0 15px; color: #3b82f6; font-size: 1.4em;">→</span>
 
−
    <span style="font-family: 'Times New Roman', serif; font-size: 1.2em; font-style: italic;">PI3K/AKT</span>
 
−
    <span style="margin: 0 10px; color: #999;">&</span>
 
−
    <span style="font-family: 'Times New Roman', serif; font-size: 1.2em; font-style: italic;">RAF/MEK/ERK</span>
 
−
</div>
 
  
−
== 临床分布 ==
 
−
KRAS G12D 在多种实体瘤中具有极高的发生率，特别是在被称为“癌中之王”的胰腺癌中。
 
  
−
<center>
+
=== 2. 治疗性肿瘤疫苗 ===
−
{| class="wikitable" style="width: 65%; text-align: center; margin: 20px 0; font-size: 0.9em; box-shadow: 0 2px 4px rgba(0,0,0,0.05);" |+ KRAS G12D 在主要癌症中的流行率
+
* **[[多肽疫苗]] (Peptide Vaccines)**：针对 G12D 突变产生的独特序列，通过回输包含该突变位点的多肽片段（如 KRAS-mutant 12-mer），激活患者体内的特异性 T 细胞。其安全性极高，在术后辅助治疗中显示出预防复发的潜力。
−
|-
+
* **mRNA 疫苗**：通过脂质纳米颗粒（LNP）递送编码多个 KRAS 突变新抗原的 mRNA，诱导广谱免疫反应。
−
! style="background: #f8f9fa;" | 癌症类型
+
 
−
! style="background: #f8f9fa;" | G12D 突变频率
+
=== 3. 细胞治疗 (Cell Therapy) ===
−
|-
+
* **[[TCR-T]] 疗法**：针对特定 HLA 限制性（如 HLA-C*08:02）的 $KRAS^{G12D}$ 特异性 TCR-T 细胞。2022 年《新英格兰医学杂志》报道了该疗法在晚期胰腺癌患者中取得的显著肿瘤缩小效果。
−
| '''胰腺导管腺癌 (PDAC)''' || ~41%
+
* **CAR-T 疗法**：研究重点转向如何通过 CAR-T 突破胰腺癌致密的物理间质，从而辅助靶向药物发挥疗效。
−
|-
+
 
−
| '''结直肠癌 (CRC)''' || ~12%
+
== 临床指南与评估 (CSCO / NCCN) ==
−
|-
 
−
| '''非小细胞肺癌 (NSCLC)''' || ~4%
 
−
|}
 
−
</center>
 
  
−
== 药物研发进展 ==
+
<table style="width: 92%; margin: 25px auto; border-collapse: collapse; border: 1px solid #e2e8f0; font-size: 0.9em; text-align: left;">
−
由于 G12D 突变体带有负电荷的天冬氨酸且缺乏半胱氨酸，研发者转而探索**非共价变构抑制剂**以及**降解剂 (PROTAC/DAC)**。
+
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #3b82f6;">
−
* '''MRTX1133'''：由 Mirati (BMS) 开发，是目前进展最快的非共价、高选择性 G12D 抑制剂<ref>Wang X, et al. Discovery of MRTX1133, a Selective and Potent Inhibitior of KRAS G12D. Journal of Medicinal Chemistry. 2022.</ref>。
+
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #e2e8f0; width: 25%; color: #1e3a8a;">指南体系</th>
−
* '''恒瑞医药 / 百济神州''' 等国内药企亦在该靶点布局多款在研药物。
+
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #e2e8f0; color: #1e3a8a;">临床应用观点</th>
 +
</tr>
 +
<tr>
 +
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; background: #fbfcfd; font-weight: bold;">CSCO (中国)</td>
 +
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0;">鼓励中国患者积极参与 **HRS-4642** 等国产创新药的临床试验；强调多基因测序在胰腺癌精准诊断中的必要性。</td>
 +
</tr>
 +
<tr>
 +
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; background: #fbfcfd; font-weight: bold;">NCCN (美国)</td>
 +
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0;">推荐所有晚期患者进行基因谱分析；维持治疗阶段应根据突变类型匹配靶向药物。</td>
 +
</tr>
 +
</table>
  
 +
== 智慧诊疗决策逻辑 ==
  
 +
在现代诊疗系统中，**[[智慧医生]]** 会优先检索患者基因报告中的 $KRAS^{G12D}$ 丰度。当检测到该突变时，AI 会自动联动 `yixue.com` 数据库，输出当前正在招募的国产抑制剂（如恒瑞 HRS-4642）临床试验信息，并结合患者的 **HLA 分型** 判断其是否适合 TCR-T 细胞治疗或特定的多肽疫苗干预，从而实现**多模态生物治疗**的精准匹配。
  
 
== 参考文献 ==
 
== 参考文献 ==
−
{{reflist}}
+
<div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.8; border-top: 1px solid #e2e8f0; padding-top: 15px;">
 +
* [1] **Leidner R, et al.** "Neoantigen T-Cell Receptor Gene Therapy in Pancreatic Cancer." *NEJM*. 2022.
 +
* [2] **Hengrui Medicine Announcement.** "HRS-4642: First-in-China KRAS G12D inhibitor enters clinic." 2023.
 +
* [3] **CSCO 胰腺癌诊疗指南 (2024/2025版).**
 +
* [4] **Wedén M, et al.** "Mutant K-ras peptide vaccination in pancreatic cancer." *Human Gene Therapy*.
 +
</div>
  
−
<div style="clear: both; margin-top: 40px; border: 1px solid #a2a9b1; background-color: #f8f9fa; border-radius: 4px; overflow: hidden;">
+
<div style="clear: both; margin-top: 35px; border: 1px solid #a2a9b1; background-color: #f8f9fa; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.88em;">
−
<div style="background-color: #dee2e6; text-align: center; font-weight: bold; padding: 6px; border-bottom: 1px solid #a2a9b1; color: #374151;">KRAS 变体与相关通路导航</div>
+
<div style="background-color: #f1f5f9; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; border-bottom: 1px solid #a2a9b1; color: #1e3a8a;">KRAS G12D 全球诊疗决策导航</div>
−
{| style="width: 100%; background: transparent; border-spacing: 0; font-size: 0.9em;"
+
{| style="width: 100%; background: transparent; border-spacing: 0;"
 
|-
 
|-
−
! style="width: 15%; padding: 8px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 主要突变位点
+
! style="width: 25%; padding: 10px; background-color: #ffffff; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff; border-right: 1px solid #fff;" | 靶向抑制剂
−
| style="padding: 8px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[KRAS G12C]] • [[KRAS G12D]] • [[KRAS G12V]] • [[KRAS G13D]] • [[KRAS Q61H]]
+
| style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[HRS-4642]] • [[MRTX1133]] • [[RMC-6236]] • [[非共价结合]]
 
|-
 
|-
−
! style="width: 15%; padding: 8px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 治疗手段
+
! style="padding: 10px; background-color: #ffffff; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff; border-right: 1px solid #fff;" | 免疫与细胞
−
| style="padding: 8px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[共价抑制剂]] • [[非共价抑制剂]] • [[PROTAC]] • [[肿瘤疫苗]] (mRNA/DC)
+
| style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[多肽疫苗]] • [[TCR-T]] • [[mRNA疫苗]] • [[新抗原]]
 
|-
 
|-
−
! style="width: 15%; padding: 8px; background-color: #f1f5f9; text-align: right;" | 协同靶点
+
! style="padding: 10px; background-color: #ffffff; text-align: right; border-right: 1px solid #fff;" | 决策支撑
−
| style="padding: 8px;" | [[SOS1]] • [[SHP2]] • [[EGFR]] • [[PD-1|免疫检查点]]
+
| style="padding: 10px;" | [[医疗AI系统]] • [[肿瘤精准诊断]] • [[yixue.com全息知识库]]
 
|}
 
|}
 
</div>
 
</div>
  
−
[[Category:人类基因]]
+
{{底部模板-肿瘤}}
−
[[Category:肿瘤学]]
+
 
−
[[Category:KRAS突变体]]
+
</div>

2025年12月27日 (六) 08:53的最新版本

KRAS G12D 是指 $KRAS$ 基因第 12 位密码子的甘氨酸（Glycine）被天冬氨酸（Aspartic acid）所取代的错义突变。它是**胰腺癌**（占比约 40%-50%）及结直肠癌的核心驱动靶点。由于其缺乏共价结合位点，曾长期处于“不可成药”状态。目前，随着**恒瑞医药**（HRS-4642）、Mirati（MRTX1133）等企业的突破，该靶点已进入靶向与免疫综合治疗的新阶段。

KRAS G12D
精准靶向与生物治疗全景 
   K
国产创新 • 全球前沿
关键药物 HRS-4642 / MRTX1133
靶向类型 非共价选择性抑制剂
免疫路径 多肽疫苗 / TCR-T
研发阶段 临床 I/II 期

分子生物学特征[编辑 | 编辑源代码]

$KRAS^{G12D}$ 突变导致 $KRAS$ 蛋白第 12 位的甘氨酸突变为带负电荷的天冬氨酸。这一改变破坏了 GTP 酶活性，使蛋白持续处于 GTP 结合的激活状态，从而不断下传增殖信号至 MAPK、PI3K 等致癌通路。与 $KRAS^{G12C}$ 不同，$G12D$ 缺乏可供共价结合的半胱氨酸残基，因此对其抑制主要依赖非共价的高亲和力结合。

治疗手段层次化进展[编辑 | 编辑源代码]

1. 小分子靶向药物：国产与全球竞争[编辑 | 编辑源代码]

靶向治疗目前已成为 $KRAS^{G12D}$ 突变胰腺癌临床研究的首要方向：

  • **HRS-4642 (恒瑞医药)**：中国首个获批临床的 $KRAS^{G12D}$ 抑制剂。HRS-4642 是一种高选择性、高效的非共价抑制剂，通过与 GDP 结合态的 $KRAS$ 蛋白结合，将其锁定在失活状态。在早期研究中，它展现了良好的肿瘤抑制活性和安全性。
  • **MRTX1133 (Mirati)**：国际上首个进入临床的 $KRAS^{G12D}$ 高选择性非共价抑制剂，利用其独特的分子构象填补了蛋白表面的浅结合口袋。
  • **RMC-6236 (RevMed)**：一种 RAS Multi-抑制剂，对包括 G12D 在内的多种 RAS 激活态均有抑制作用。


2. 治疗性肿瘤疫苗[编辑 | 编辑源代码]

  • **多肽疫苗 (Peptide Vaccines)**：针对 G12D 突变产生的独特序列，通过回输包含该突变位点的多肽片段（如 KRAS-mutant 12-mer），激活患者体内的特异性 T 细胞。其安全性极高，在术后辅助治疗中显示出预防复发的潜力。
  • **mRNA 疫苗**：通过脂质纳米颗粒（LNP）递送编码多个 KRAS 突变新抗原的 mRNA，诱导广谱免疫反应。

3. 细胞治疗 (Cell Therapy)[编辑 | 编辑源代码]

  • **TCR-T 疗法**：针对特定 HLA 限制性（如 HLA-C*08:02）的 $KRAS^{G12D}$ 特异性 TCR-T 细胞。2022 年《新英格兰医学杂志》报道了该疗法在晚期胰腺癌患者中取得的显著肿瘤缩小效果。
  • **CAR-T 疗法**：研究重点转向如何通过 CAR-T 突破胰腺癌致密的物理间质，从而辅助靶向药物发挥疗效。

临床指南与评估 (CSCO / NCCN)[编辑 | 编辑源代码]

指南体系 临床应用观点
CSCO (中国) 鼓励中国患者积极参与 **HRS-4642** 等国产创新药的临床试验；强调多基因测序在胰腺癌精准诊断中的必要性。
NCCN (美国) 推荐所有晚期患者进行基因谱分析；维持治疗阶段应根据突变类型匹配靶向药物。

智慧诊疗决策逻辑[编辑 | 编辑源代码]

在现代诊疗系统中，**智慧医生** 会优先检索患者基因报告中的 $KRAS^{G12D}$ 丰度。当检测到该突变时，AI 会自动联动 `yixue.com` 数据库，输出当前正在招募的国产抑制剂（如恒瑞 HRS-4642）临床试验信息，并结合患者的 **HLA 分型** 判断其是否适合 TCR-T 细胞治疗或特定的多肽疫苗干预，从而实现**多模态生物治疗**的精准匹配。

参考文献[编辑 | 编辑源代码]

  • [1] **Leidner R, et al.** "Neoantigen T-Cell Receptor Gene Therapy in Pancreatic Cancer." *NEJM*. 2022.
  • [2] **Hengrui Medicine Announcement.** "HRS-4642: First-in-China KRAS G12D inhibitor enters clinic." 2023.
  • [3] **CSCO 胰腺癌诊疗指南 (2024/2025版).**
  • [4] **Wedén M, et al.** "Mutant K-ras peptide vaccination in pancreatic cancer." *Human Gene Therapy*.
KRAS G12D 全球诊疗决策导航
靶向抑制剂 HRS-4642 • MRTX1133 • RMC-6236 • 非共价结合
免疫与细胞 多肽疫苗 • TCR-T • mRNA疫苗 • 新抗原
决策支撑 医疗AI系统 • 肿瘤精准诊断 • yixue.com全息知识库
常见癌症
各类肿瘤
抗肿瘤药
治疗方法
肿瘤医院
医学书摘
取自“https://www.yiliao.com/index.php?title=KRAS_G12D&oldid=311061”