“阿达格拉西布”的版本间的差异

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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">
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{| style="width: 100%; background: none; font-size: 0.9em; border-spacing: 0;"
 
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|+ style="font-size: 1.25em; font-weight: bold; margin-bottom: 12px; color: #2c3e50;" | 阿达格拉西布 (Adagrasib)
 
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| colspan="2" style="text-align: center; padding: 25px;" | <div style="background-color: #f9fafb; border: 1px solid #f3f4f6; border-radius: 8px; padding: 20px;">
 
  
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    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
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<div style="font-size: 0.8em; color: #9ca3af; margin-top: 10px;">阿达格拉西布化学结构</div>
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        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
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            <strong>阿达格拉西布</strong>（Adagrasib，代号 <strong>MRTX849</strong>，商品名 <strong>Krazati</strong>）是由 Mirati Therapeutics（现已被 [[BMS]] 收购）研发的一款强效、高选择性、口服 <strong>[[KRAS G12C]]</strong> 共价抑制剂。它是继[[索托拉西布]]之后，全球第二款获批上市的 KRAS G12C 靶向药物。与索托拉西布相比，阿达格拉西布在分子设计上优化了<strong>[[药代动力学]]</strong>（PK）特性，拥有更长的<strong>[[半衰期]]</strong>（约 23 小时）和更强的<strong>[[血脑屏障]]</strong>穿透能力，因此在治疗伴有[[脑转移]]的非小细胞肺癌（NSCLC）以及与 EGFR 单抗联用治疗[[结直肠癌]]（CRC）方面展现出独特的临床优势。
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! style="text-align: left; padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6; color: #4b5563;" | 商品名
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        </p>
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| style="padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6; font-weight: 600;" | Krazati
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    </div>
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! style="text-align: left; padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6; color: #4b5563;" | 研发代码
 
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| style="padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6;" | MRTX849
 
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! style="text-align: left; padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6; color: #4b5563;" | 作用靶点
 
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| style="padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6;" | KRAS G12C (不可逆抑制)
 
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! style="text-align: left; padding: 10px 0; color: #4b5563;" | 研发厂商
 
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| style="padding: 10px 0;" | Mirati / Bristol Myers Squibb
 
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|}
 
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</div>
 
  
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'''阿达格拉西布'''（Adagrasib）是一种高选择性、不可逆的口服小分子 '''KRAS G12C''' 抑制剂。它于 2022 年获美国 FDA 加速批准上市，用于治疗携带 KRAS G12C 突变的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者<ref>Jänne PA, et al. Adagrasib in Non–Small-Cell Lung Cancer Harboring a KRASG12C Mutation. NEJM. 2022.</ref>。
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    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
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        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
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            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">阿达格拉西布</div>
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            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Adagrasib / MRTX849 (点击展开)</div>
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        </div>
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        <div class="mw-collapsible-content">
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            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
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                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">机制：长效共价锁定</div>
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            </div>
  
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== 药理机制 ==
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            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
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与索托拉西布类似，阿达格拉西布通过与 KRAS G12C 突变蛋白的 **Switch II 口袋** 形成共价结合。其独特的药代动力学特征包括较长的半衰期（约 23 小时）和较强的血脑屏障渗透能力，使其在处理脑转移病灶时具有潜在优势。
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                <tr>
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                    <th colspan="2" style="padding: 8px 12px; background-color: #e0f2fe; color: #1e40af; text-align: left; font-size: 0.9em; border-top: 1px solid #bae6fd;">药物档案</th>
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                </tr>
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                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">研发代码</th>
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                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">MRTX849</td>
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                </tr>
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                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">研发药企</th>
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                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">Mirati &rarr; [[BMS]]</td>
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                </tr>
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                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">靶点机制</th>
 +
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[共价抑制]] (Cys12)</td>
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                </tr>
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                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">结合口袋</th>
 +
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">[[Switch-II口袋]]</td>
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                </tr>
  
 +
                <tr>
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                    <th colspan="2" style="padding: 8px 12px; background-color: #e0f2fe; color: #1e40af; text-align: left; font-size: 0.9em; border-top: 1px solid #bae6fd;">临床特征</th>
 +
                </tr>
 +
                <tr>
 +
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">半衰期</th>
 +
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>~23 小时</strong> (长效)</td>
 +
                </tr>
 +
                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">脑渗透性</th>
 +
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #16a34a;"><strong>高</strong> (脑转移有效)</td>
 +
                </tr>
 +
                <tr>
 +
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569;">适应症</th>
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                    <td style="padding: 6px 12px; color: #0f172a;">[[NSCLC]] (二线)<br>[[CRC]] (联合用药)</td>
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                </tr>
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            </table>
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        </div>
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    </div>
  
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    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">设计哲学：持久战与穿透力</h2>
 +
   
 +
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
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        KRAS 蛋白的再生速度非常快（半衰期约 24 小时）。如果药物代谢太快，新生成的 KRAS 蛋白就会逃脱抑制。阿达格拉西布的设计重点优化了<strong>[[药代动力学]] (PK)</strong>：
 +
    </p>
  
−
其作用于 MAPK 通路的阻断效应如下所示：
+
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 +
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>超长半衰期 (Long Half-life)：</strong>
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            <br>阿达格拉西布的半衰期约为 <strong>23 小时</strong>（相比之下，索托拉西布约为 5 小时）。这意味着它能在给药间隔内持续覆盖靶点，抑制新合成的 KRAS G12C 蛋白，减少信号逃逸。</li>
 +
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>中枢神经系统 (CNS) 穿透：</strong>
 +
            <br>药物经过优化，具有较高的亲脂性。在 <strong>KRYSTAL-1</strong> 研究中，针对未经治疗或经治的活动性脑转移患者，其颅内客观缓解率（IC-ORR）达到了 <strong>33.3%</strong>，证明了其透过[[血脑屏障]]的能力。</li>
 +
    </ul>
  
−
<div style="text-align: center; margin: 30px 0; padding: 15px; background: #fdfdfd; border-top: 1px solid #eee; border-bottom: 1px solid #eee;">
+
    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键临床数据：KRYSTAL-1</h2>
−
     <span style="font-family: 'Times New Roman', serif; font-size: 1.2em; font-weight: bold; color: #d93025;">KRAS<sup>G12C</sup></span>
+
   
−
    <span style="margin: 0 10px; color: #999; font-size: 1.2em;">+</span>
+
     <div style="overflow-x: auto; margin: 20px auto;">
−
    <span style="font-family: 'Arial'; font-size: 1.1em; color: #16a34a; background: #f0fdf4; padding: 2px 8px; border-radius: 4px;">Adagrasib</span>
+
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
−
    <span style="margin: 0 15px; color: #ef4444; font-size: 1.4em;">⊣</span> <span style="font-family: 'Times New Roman', serif; font-size: 1.2em; color: #666; text-decoration: line-through;">下游增殖信号 (ERK)</span>
+
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
−
</div>
+
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">瘤种</th>
 +
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">疗效数据 (ORR)</th>
 +
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床解读</th>
 +
            </tr>
 +
            <tr>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">非小细胞肺癌<br>(NSCLC)</td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>43%</strong> (单药)</td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">数值上略高于索托拉西布 (37%)，疾病控制率 (DCR) 达 80%。主要用于化疗免疫耐药后的二线治疗。</td>
 +
            </tr>
 +
            <tr>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">结直肠癌<br>(CRC)</td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">19% (单药)<br><strong>46%</strong> (联合西妥昔单抗)</td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">CRC 存在显著的 [[EGFR]] 反馈激活。必须采用<strong>“双重阻断”</strong>策略（Adagrasib + Cetuximab），该数据已被 NCCN 指南推荐。</td>
 +
            </tr>
 +
            <tr>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">胰腺癌</td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">~21%</td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">展示了泛瘤种活性，但胰腺癌间质致密，药物递送仍是挑战。</td>
 +
            </tr>
 +
        </table>
 +
    </div>
  
−
== 临床研究与疗效 ==
+
    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">硬币的另一面：毒性与相互作用</h2>
−
在关键性的 '''KRYSTAL-1''' 研究中，阿达格拉西布在经治的 KRAS G12C 突变 NSCLC 患者中展现了持久的缓解率。
+
   
 +
    <div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #b91c1c; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
 +
        <h3 style="margin-top: 0; color: #b91c1c; font-size: 1.1em;">注意事项</h3>
 +
        <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
 +
            <strong>1. 胃肠道毒性：</strong> 腹泻、恶心、呕吐的发生率较高，这可能与其化学结构特性有关。
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            <br><strong>2. 药物相互作用 (DDI)：</strong> 阿达格拉西布是一个强效的 <strong>[[CYP3A4]] 抑制剂</strong>（与索托拉西布相反，后者是 CYP3A4 诱导剂）。这意味着它会显著<strong>提高</strong>其他经 CYP3A4 代谢药物的血药浓度。临床联用时需极其谨慎，避免其他药物中毒。
 +
        </p>
 +
    </div>
  
 +
    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
 +
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献 [Academic Review]</span>
 +
       
 +
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 +
            [1] <strong>Hallin J, et al. (2020).</strong> <em>The KRASG12C Inhibitor MRTX849 Provides Insight toward Therapeutic Susceptibility of KRAS-Mutant Cancers in Mouse Models and Patients.</em> <strong>[[Cancer Discovery]]</strong>. <br>
 +
            <span style="color: #475569;">[点评]：临床前奠基之作，详细阐述了 MRTX849 的分子结构、结合模式以及优化的 PK 属性，预测了其在多种实体瘤中的活性。</span>
 +
        </p>
  
 +
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 +
            [2] <strong>Jänne PA, et al. (2022).</strong> <em>Adagrasib in Non–Small-Cell Lung Cancer Harboring a KRASG12C Mutation.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]]</strong>. <br>
 +
            <span style="color: #475569;">[点评]：KRYSTAL-1 研究的重磅结果发表，确立了其在肺癌二线治疗中的地位，并突出了脑转移患者的获益。</span>
 +
        </p>
  
−
<center>
+
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
−
{| class="wikitable" style="width: 65%; text-align: center; margin: 20px 0; font-size: 0.9em; box-shadow: 0 2px 4px rgba(0,0,0,0.05);" |+ KRYSTAL-1 研究主要临床终点
+
            [3] <strong>Yaeger R, et al. (2023).</strong> <em>Adagrasib with or without Cetuximab in Colorectal Cancer with Mutated KRAS G12C.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]]</strong>. <br>
−
|-
+
            <span style="color: #475569;">[点评]：证明了“阿达格拉西布+西妥昔单抗”双重阻断策略在结直肠癌中的有效性，突破了单药无效的瓶颈。</span>
−
! style="background: #f8f9fa;" | 评估指标
+
        </p>
−
! style="background: #f8f9fa;" | 临床结果
+
    </div>
−
|-
 
−
| '''客观缓解率 (ORR)''' || 43%
 
−
|-
 
−
| '''疾病控制率 (DCR)''' || 80%
 
−
|-
 
−
| '''中位无进展生存期 (mPFS)''' || 6.5 个月
 
−
|-
 
−
| '''中位总生存期 (mOS)''' || 12.6 个月
 
−
|}
 
−
</center>
 
  
−
== 药物代谢与安全性 ==
+
    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
−
阿达格拉西布主要通过肝脏代谢（CYP3A4 是主要参与酶）。常见的不良反应包括胃肠道毒性（恶心、呕吐、腹泻）及 QTc 间期延长。临床使用时需注意药物间的相互作用。
+
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
 +
            阿达格拉西布 · 知识图谱
 +
        </div>
 +
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
 +
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
 +
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">核心靶点</td>
 +
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[KRAS G12C]] • [[Switch-II口袋]] • [[GTP酶]]</td>
 +
            </tr>
 +
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
 +
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">竞争对手</td>
 +
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[索托拉西布]] (AMG 510) • [[Divarasib]] (GDC-6036)</td>
 +
            </tr>
 +
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
 +
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">联合策略</td>
 +
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[西妥昔单抗]] (CRC) • [[SHP2抑制剂]] • [[PD-1抑制剂]]</td>
 +
            </tr>
 +
            <tr>
 +
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">药代特性</td>
 +
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[半衰期]] (长) • [[血脑屏障]] (高透) • [[CYP3A4]] (抑制)</td>
 +
            </tr>
 +
        </table>
 +
    </div>
  
−
== 参考文献 ==
 
−
{{reflist}}
 
−
 
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2026年1月29日 (四) 04:46的最新版本

阿达格拉西布（Adagrasib，代号 MRTX849，商品名 Krazati）是由 Mirati Therapeutics（现已被 BMS 收购）研发的一款强效、高选择性、口服 KRAS G12C 共价抑制剂。它是继索托拉西布之后，全球第二款获批上市的 KRAS G12C 靶向药物。与索托拉西布相比，阿达格拉西布在分子设计上优化了药代动力学（PK）特性，拥有更长的半衰期（约 23 小时）和更强的血脑屏障穿透能力，因此在治疗伴有脑转移的非小细胞肺癌（NSCLC）以及与 EGFR 单抗联用治疗结直肠癌（CRC）方面展现出独特的临床优势。

阿达格拉西布
Adagrasib / MRTX849 (点击展开)
机制：长效共价锁定
药物档案
研发代码 MRTX849
研发药企 Mirati → BMS
靶点机制 共价抑制 (Cys12)
结合口袋 Switch-II口袋
临床特征
半衰期 ~23 小时 (长效)
脑渗透性 高 (脑转移有效)
适应症 NSCLC (二线)
CRC (联合用药)

设计哲学：持久战与穿透力

KRAS 蛋白的再生速度非常快（半衰期约 24 小时）。如果药物代谢太快，新生成的 KRAS 蛋白就会逃脱抑制。阿达格拉西布的设计重点优化了药代动力学 (PK)：

  • 超长半衰期 (Long Half-life)：
    阿达格拉西布的半衰期约为 23 小时（相比之下，索托拉西布约为 5 小时）。这意味着它能在给药间隔内持续覆盖靶点，抑制新合成的 KRAS G12C 蛋白，减少信号逃逸。
  • 中枢神经系统 (CNS) 穿透：
    药物经过优化，具有较高的亲脂性。在 KRYSTAL-1 研究中，针对未经治疗或经治的活动性脑转移患者，其颅内客观缓解率（IC-ORR）达到了 33.3%，证明了其透过血脑屏障的能力。

关键临床数据：KRYSTAL-1

瘤种 疗效数据 (ORR) 临床解读
非小细胞肺癌
(NSCLC)		 43% (单药) 数值上略高于索托拉西布 (37%)，疾病控制率 (DCR) 达 80%。主要用于化疗免疫耐药后的二线治疗。
结直肠癌
(CRC)		 19% (单药)
46% (联合西妥昔单抗)		 CRC 存在显著的 EGFR 反馈激活。必须采用“双重阻断”策略（Adagrasib + Cetuximab），该数据已被 NCCN 指南推荐。
胰腺癌 ~21% 展示了泛瘤种活性，但胰腺癌间质致密，药物递送仍是挑战。

硬币的另一面：毒性与相互作用

注意事项

1. 胃肠道毒性： 腹泻、恶心、呕吐的发生率较高，这可能与其化学结构特性有关。
2. 药物相互作用 (DDI)： 阿达格拉西布是一个强效的 CYP3A4 抑制剂（与索托拉西布相反，后者是 CYP3A4 诱导剂）。这意味着它会显著提高其他经 CYP3A4 代谢药物的血药浓度。临床联用时需极其谨慎，避免其他药物中毒。 

       学术参考文献 [Academic Review]

[1] Hallin J, et al. (2020). The KRASG12C Inhibitor MRTX849 Provides Insight toward Therapeutic Susceptibility of KRAS-Mutant Cancers in Mouse Models and Patients. Cancer Discovery.
[点评]：临床前奠基之作，详细阐述了 MRTX849 的分子结构、结合模式以及优化的 PK 属性，预测了其在多种实体瘤中的活性。

[2] Jänne PA, et al. (2022). Adagrasib in Non–Small-Cell Lung Cancer Harboring a KRASG12C Mutation. New England Journal of Medicine.
[点评]：KRYSTAL-1 研究的重磅结果发表，确立了其在肺癌二线治疗中的地位，并突出了脑转移患者的获益。

[3] Yaeger R, et al. (2023). Adagrasib with or without Cetuximab in Colorectal Cancer with Mutated KRAS G12C. New England Journal of Medicine.
[点评]：证明了“阿达格拉西布+西妥昔单抗”双重阻断策略在结直肠癌中的有效性，突破了单药无效的瓶颈。 

           阿达格拉西布 · 知识图谱
核心靶点 KRAS G12C • Switch-II口袋 • GTP酶
竞争对手 索托拉西布 (AMG 510) • Divarasib (GDC-6036)
联合策略 西妥昔单抗 (CRC) • SHP2抑制剂 • PD-1抑制剂
药代特性 半衰期 (长) • 血脑屏障 (高透) • CYP3A4 (抑制)
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