BRAF

BRAF（B-Raf proto-oncogene, serine/threonine kinase），是 RAS-RAF-MEK-ERK (MAPK) 信号通路中的核心丝氨酸/苏氨酸激酶。在肿瘤基因组学中，BRAF 的改变主要分为两大类：以 V600E 为代表的点突变（Class I）和以 BRAF融合 为代表的结构变异（Class II）。BRAF 融合突变涉及激酶结构域与融合伴侣 N 端片段的连接，导致 BRAF 自身抑制结构域丢失，引发激酶的持续性二聚化激活。这类变异在儿童低级别胶质瘤、泛阴性黑色素瘤及部分腺癌中具有重要的驱动作用。临床上，BRAF 融合对第一代单体抑制剂（如维莫非尼）存在天然耐药及矛盾性激活风险，目前治疗重心已转向 MEK抑制剂 及新一代 泛RAF抑制剂。

BRAF / v-Raf

Kinase Fusion & Mutation (点击展开)

                   BRAF 融合蛋白的二聚化激活

V600E 单体 / 融合二聚体

基因符号	BRAF
染色体位置	7q34
变异分类	Class I (V600E) Class II (融合/二聚体)
关键机制	自抑制丢失 (融合) 模拟磷酸化 (V600E)
常见伴侣	KIAA1549, AKAP9, AGK
融合相关肿瘤	• 毛细胞星形细胞瘤 • 泛阴性黑色素瘤 • 辐射后甲状腺癌
融合敏感药	MEK抑制剂 Pan-RAF抑制剂
融合禁忌药	维莫非尼, 达拉非尼 (单药)

分子机制：结构丢失与二聚体锁定

BRAF 融合突变的致癌机制在结构生物学上非常明确，主要涉及“自抑制”的解除。

• 自抑制结构域丢失 (Loss of Auto-inhibition)：
  野生型 BRAF 的 N 端含有一个 CR1 结构域，它像“盖子”一样折叠覆盖在 C 端激酶结构域上，抑制其活性。BRAF 融合通常保留了 C 端激酶结构域，但用融合伴侣的 N 端片段替换了 BRAF 原有的 N 端，导致这个“盖子”丢失。
• 组成性二聚化 (Constitutive Dimerization)：
  绝大多数融合伴侣（如 KIAA1549）含有能够促进蛋白多聚化的基序。这迫使 BRAF 激酶结构域形成稳定的同源二聚体。与 V600E 的单体激活不同，BRAF 融合属于 Class II 突变，它们以不依赖 RAS 的二聚体形式持续激活下游 MAPK 通路。

BRAF 融合突变谱系：从常见到罕见

随着二代测序（NGS）的普及，BRAF 融合的景观已在多种肿瘤中被揭示。

1. 神经系统肿瘤 (最为常见)

在毛细胞星形细胞瘤 (PA) 和其他儿童低级别胶质瘤中，BRAF 融合是标志性的驱动基因。
• KIAA1549-BRAF：最经典类型，约占 PA 的 60%-70%。
• 其他伴侣：FAM131B-BRAF, RNF130-BRAF, CLCN6-BRAF, MKRN1-BRAF, GNAI1-BRAF。

2. 黑色素瘤 (Melanoma)

通常出现在“泛阴性”(Pan-negative) 病例中（即无 V600E/NRAS/KIT 突变）。
• 常见伴侣：PAPSS1-BRAF, CUL1-BRAF, TRIM24-BRAF, AGAP3-BRAF, ZKSCAN1-BRAF, SEPT3-BRAF, ERC1-BRAF。

3. 甲状腺癌 (Thyroid Cancer)

主要见于辐射相关的乳头状甲状腺癌。
• AKAP9-BRAF (辐射暴露特征), AGK-BRAF, SND1-BRAF, MACF1-BRAF。

4. 肺癌 (NSCLC) & 消化系统肿瘤

• 肺癌（罕见，~0.2%）：EPS15-BRAF, NBEA-BRAF, TRIM24-BRAF, ARMC10-BRAF。
• 结直肠癌/胰腺癌：AGAP3-BRAF, TRIM24-BRAF, SND1-BRAF (胰腺腺泡细胞癌), ZFP36L2-BRAF。

临床警示与治疗策略

融合突变的用药禁忌

耐药性与反常激活：
BRAF 融合突变通常被归类为 II 类（Class II） 突变。它们对针对 V600E 单体设计的第一代抑制剂（如维莫非尼 Vemurafenib、达拉非尼 Dabrafenib）不敏感。更危险的是，这些药物结合二聚体中的一个单体后，会变构激活另一个单体，导致反常激活 (Paradoxical Activation)，反而促进肿瘤生长。

推荐疗法：
1. MEK 抑制剂： 如曲美替尼 (Trametinib) 或司美替尼 (Selumetinib)。这是目前针对 BRAF 融合最成熟的治疗手段，通过阻断下游节点来抑制信号。
2. Pan-RAF 抑制剂： 新一代药物如 托沃拉非尼 (Tovorafenib) 和 贝尔瓦非尼 (Belvarafenib)。它们能特异性结合并阻断 RAF 二聚体，克服了第一代药物的耐药性，是未来的希望。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Jones DT, Kocialkowski S, Liu L, et al. (2008). Tandem duplication producing a novel oncogenic BRAF fusion gene defines the majority of pilocytic astrocytomas. Cancer Research. 2008;68(21):8673-8677.
[学术点评]：发现之源。首次鉴定 KIAA1549-BRAF 融合基因是毛细胞星形细胞瘤的主要驱动基因，揭示了 MAPK 通路在儿童胶质瘤中的核心地位，为后续靶向治疗奠定了基础。

[2] Hutchinson KE, et al. (2013). BRAF fusions define a distinct molecular subset of melanomas with potential sensitivity to MEK inhibition. Clinical Cancer Research. 2013;19(24):6696-6702.
[学术点评]：黑色素瘤新亚型。发现在泛阴性黑色素瘤中 BRAF 融合较为常见，并证实 MEK 抑制剂而非 BRAF 抑制剂是这类患者的潜在有效疗法。

[3] Ciampi R, Knauf JA, Kerler R, et al. (2005). Oncogenic AKAP9-BRAF fusion is a novel mechanism of MAPK pathway activation in thyroid cancer. The Journal of Clinical Investigation. 2005;115(1):94-101.
[学术点评]：辐射关联。在辐射相关的甲状腺乳头状癌中发现了 AKAP9-BRAF 融合，揭示了染色体倒位导致的 BRAF 激活是辐射致癌的重要机制。

[4] Ross JS, Wang K, Chmielecki J, et al. (2016). The distribution of BRAF gene fusions in solid tumors and response to targeted therapy. International Journal of Cancer. 2016;138(9):2098-2113.
[学术点评]：泛癌种图谱。利用大样本测序分析了 BRAF 融合在多种实体瘤中的分布，不仅证实了其在黑色素瘤和胶质瘤中的高频存在，也揭示了其在肺癌和结直肠癌中的罕见但可靶向性。

[5] Kilburn LB, et al. (2024). FDA Approval Summary: Tovorafenib for Relapsed or Refractory BRAF-altered Pediatric Low-Grade Glioma. Clinical Cancer Research. 2024 (Epub ahead of print).
[学术点评]：最新疗法。总结了 FDA 基于 FIREFLY-1 试验结果批准 Tovorafenib 用于治疗 BRAF 融合或突变阳性复发/难治性儿童低级别胶质瘤的依据，标志着泛 RAF 抑制剂的临床应用里程碑。

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