奥希替尼

奥希替尼（Osimertinib，研发代号 AZD9291，商品名：泰瑞沙/Tagrisso）是阿斯利康研发的第三代、不可逆、口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）。它专门设计用于克服第一、二代 TKI 治疗后产生的 T790M 耐药突变，同时对 EGFR 敏感突变（19del/L858R）具有极高的抑制活性。奥希替尼具有显著的野生型（Wild-type）选择性，大幅降低了皮疹和腹泻的发生率。此外，其卓越的血脑屏障穿透能力使其成为治疗非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移的首选药物。目前，奥希替尼已成为 EGFR 突变晚期 NSCLC 的一线标准治疗（FLAURA 研究）及术后辅助治疗标准（ADAURA 研究）。

奥希替尼

Osimertinib / Tagrisso (点击展开)

               [Image:Osimertinib_covalent_binding_EGFR_C797]

机制：与 C797 形成共价键

药物概览
研发代号	AZD9291
药物类别	第三代 EGFR-TKI
结合模式	不可逆共价结合
关键位点	Cys797 (半胱氨酸)
用法用量	80 mg QD (每日一次)
临床特征
核心适应症	EGFR+ NSCLC (一线/辅助/二线)
入脑能力	极高 (BBB penetrant)
主要耐药	C797S 突变, MET扩增
不良反应	腹泻, 甲沟炎, QTc延长, 心肌病(罕见)

分子机制：精准的共价打击

奥希替尼的设计初衷是“两个打，一个不打”：打击敏感突变、打击耐药突变、不打野生型。

• 共价结合： 奥希替尼含有一个丙烯酰胺弹头，能与 EGFR ATP 结合口袋边缘的 Cys797（797位半胱氨酸）形成永久性的共价键。这种不可逆结合确保了药物不仅能抑制 EGFR 敏感突变（Ex19del, L858R），还能克服 ATP 亲和力极高的 T790M 耐药突变。
• 野生型保留 (Wild-Type Sparing)： 由于立体位阻效应，奥希替尼与野生型 EGFR 的结合能力较弱。这使得它对皮肤和胃肠道（富含野生型 EGFR）的毒性显著低于第一代 TKI（如厄洛替尼、吉非替尼）。
• 血脑屏障穿透： 优化的分子结构使其不是 P-糖蛋白 (P-gp) 的底物，能够高浓度穿透血脑屏障，有效控制脑转移灶。

改变指南的里程碑研究

研究代号	人群	关键结果
FLAURA	一线治疗 (初治 EGFR+)	中位 OS 达到 38.6个月，历史上首次 EGFR-TKI 单药突破 3 年大关。确立一线标准地位。
ADAURA	术后辅助 (IB-IIIA期)	惊人的获益。II-IIIA 期患者的 5 年 DFS 率为 73% (安慰剂组 29%)，降低了 80% 的复发风险。
AURA3	二线治疗 (T790M+)	针对一代 TKI 耐药后出现 T790M 突变的患者，PFS 显著优于化疗 (10.1 vs 4.4 个月)。

耐药后的挑战

尽管奥希替尼疗效显著，但患者最终仍会产生获得性耐药。主要机制包括：

• C797S 突变：
  EGFR 蛋白第 797 位的半胱氨酸突变为丝氨酸（Serine）。这破坏了奥希替尼结合所需的共价键位点，导致药物失效。
  对策： 若无 T790M 共存，可能回用一代 TKI；研发第四代 TKI (如 BBT-176)。
• MET 扩增：
  旁路激活。肿瘤细胞绕过 EGFR，通过 MET 扩增来驱动生长。
  对策： 奥希替尼 + MET 抑制剂（如赛沃替尼）。
• 组织学转化：
  部分腺癌会转化为小细胞肺癌（SCLC），对 TKI 不再敏感，需转为化疗。

       学术参考文献 [Academic Review]
       

[1] Soria JC, et al. (2018). Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer (FLAURA). New England Journal of Medicine.
[点评]：确立奥希替尼作为 EGFR 突变 NSCLC 一线治疗金标准的关键研究，展示了显著的 OS 获益。

[2] Wu YL, et al. (2020). Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer (ADAURA). New England Journal of Medicine.
[点评]：震撼业界的术后辅助治疗研究，由于疗效过于显著，独立数据监测委员会建议提前揭盲。

[3] Mok TS, et al. (2017). Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer (AURA3). New England Journal of Medicine.
[点评]：证明了奥希替尼在克服 T790M 耐药突变方面的卓越疗效，奠定了其二线治疗地位。

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