“ROS1”的版本间的差异

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         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
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             <strong>ROS1</strong>（ROS Proto-Oncogene 1, Receptor Tyrosine Kinase），全称为 <strong>ROS 原癌基因 1</strong>，编码一种属于胰岛素受体超家族的 <strong>[[受体酪氨酸激酶]]</strong>（RTK）。ROS1 被称为“<strong>孤儿受体</strong>”，因为其在人类中的天然配体至今尚未明确。在结构和激酶域序列上，ROS1 与 <strong>[[ALK]]</strong>（间变性淋巴瘤激酶）具有高达 77% 的同源性，这解释了为何许多 ALK 抑制剂也能有效抑制 ROS1。在肿瘤学中，ROS1 的致癌机制几乎完全依赖于染色体重排导致的 <strong>[[基因融合]]</strong>（最常见的是 <strong>CD74-ROS1</strong>），这发生在约 1-2% 的 <strong>[[非小细胞肺癌]]</strong> 患者中，尤其是年轻、不吸烟的腺癌患者。
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             <strong>ROS1</strong>（ROS Proto-Oncogene 1, Receptor Tyrosine Kinase），全称为 <strong>ROS 原癌基因 1</strong>，编码一种属于[[胰岛素受体]]超家族的 <strong>[[受体酪氨酸激酶]]</strong>（RTK）。ROS1 被称为“<strong>孤儿受体</strong>”，因为其在人类中的天然配体至今尚未明确。在结构和激酶域序列上，ROS1 与 <strong>[[ALK]]</strong>（间变性淋巴瘤激酶）具有高达 77% 的同源性，这解释了为何许多 ALK 抑制剂（如[[克唑替尼]]、[[洛拉替尼]]）也能有效抑制 ROS1。在肿瘤学中，ROS1 的致癌机制几乎完全依赖于染色体重排导致的 <strong>[[基因融合]]</strong>（最常见的是 <strong>[[CD74]]-ROS1</strong>），这发生在约 1-2% 的 <strong>[[非小细胞肺癌]]</strong> 患者中，尤其是年轻、不吸烟的腺癌患者。
 
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         <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
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             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">ROS1 · 基因档案</div>
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             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">ROS1 Gene</div>
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             <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Profile (点击展开)</div>
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             <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Receptor Tyrosine Kinase (点击展开)</div>
 
         </div>
 
         </div>
 
          
 
          
第17行： 第17行：
 
             <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
 
             <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
 
                 <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
 
                 <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
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                     [[Image:Protein_ROS1_Kinase_Structure.png|100px|ROS1 激酶结构域]]
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                     [[文件:Protein_ROS1_Kinase_PDB.png|100px|ROS1 激酶结构域 (PDB 3ZBF)]]
 
 
                 </div>
 
                 </div>
−
                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">胰岛素受体家族成员</div>
+
                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">肺癌“钻石突变”之一</div>
 
             </div>
 
             </div>
  
 
             <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
 
             <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因符号</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">基因位置</th>
−
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>ROS1</strong></td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">6q22.1</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">基因全名</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">蛋白类型</th>
−
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">ROS Proto-Oncogene 1, Receptor Tyrosine Kinase</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">受体酪氨酸激酶 (RTK)</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">常用别名</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要机制</th>
−
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">c-ros-1, MCF3, ROS</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>[[基因融合]]</strong> (Rearrangement)</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">常见伙伴</th>
−
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">6q22.1</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;"><strong>[[CD74]]</strong> (最常见)<br>[[SLC34A2]]<br>[[SDC4]]</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">发生率(NSCLC)</th>
−
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">6098</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">1% - 2%</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
−
                <tr>
+
                <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">一代药物</th>
−
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">10261</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;"><strong>[[克唑替尼]]</strong> (Crizotinib)</td>
−
                </tr>
 
−
                <tr>
 
−
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">OMIM</th>
 
−
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">165020</td>
 
−
                </tr>
 
−
                <tr>
 
−
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th>
 
−
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">P08922</td>
 
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">蛋白类型</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">新一代药物</th>
−
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">受体酪氨酸激酶 (RTK)</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #166534;"><strong>[[恩曲替尼]]</strong> (高入脑)<br><strong>[[瑞普替尼]]</strong> (抗耐药)</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">耐药热点</th>
−
                     <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">~260 kDa (全长)</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; color: #b91c1c;"><strong>[[G2032R]]</strong> (溶剂前沿区)</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
             </table>
 
             </table>
第68行： 第59行：
 
     </div>
 
     </div>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：融合驱动的持续激活</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：融合驱动的激活</h2>
 
      
 
      
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
−
         ROS1 的 3' 端（包含激酶结构域）常与多种伙伴基因的 5' 端发生融合。这些伙伴基因（如 CD74, SLC34A2, SDC4）通常含有卷曲螺旋结构域，能够介导 ROS1 嵌合蛋白的二聚化，从而导致激酶在无配体情况下的<strong>组成性活化</strong>。
+
         ROS1 的致癌活性主要源于基因重排。ROS1 基因的 3' 端（包含激酶结构域）与伙伴基因的 5' 端融合。这些伙伴基因（如 <strong>[[CD74]]</strong>）通常含有卷曲螺旋结构域（Coiled-coil domain），介导融合蛋白的<strong>[[二聚化]]</strong>，从而导致 ROS1 激酶在无配体的情况下发生持续的<strong>[[自磷酸化]]</strong>，激活下游的 RAS/MAPK、PI3K/AKT 和 JAK/STAT 通路，驱动细胞恶性增殖。
 
     </p>
 
     </p>
  
−
   
+
     <h2 style="background: #fff1f2; color: #9f1239; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #9f1239; font-weight: bold;">临床景观：肺癌中的“小而美”</h2>
−
   
+
    <div style="background-color: #fff5f5; border-left: 5px solid #e11d48; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
−
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
+
         <h3 style="margin-top: 0; color: #be123c; font-size: 1.1em;">高脑转移风险与长生存并存</h3>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>CD74-ROS1：</strong> 最常见的融合形式（约占 40%）。CD74 是膜蛋白，能将融合蛋白定位在内体膜上，激活 PI3K/AKT、MAPK/ERK 和 JAK/STAT 通路。</li>
+
         <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>G2032R 突变：</strong> 这是最棘手的<strong>获得性耐药突变</strong>，位于激酶的“溶剂前沿区”（Solvent Front）。该突变通过空间位阻阻止了克唑替尼和恩曲替尼的结合，被称为 ROS1 的“看门人突变”类似物。</li>
+
            ROS1 阳性患者通常为年轻、不吸烟的腺癌患者。尽管初诊时<strong>[[脑转移]]</strong>发生率较高（约 20-40%），但得益于多代靶向药物的序贯治疗，晚期患者的中位总生存期（mOS）已超过 4 年，部分研究甚至报道达到 50 个月以上。
−
     </ul>
+
        </p>
 +
     </div>
  
−
    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：肺癌中的“钻石靶点”</h2>
+
     <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
−
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
 
−
        ROS1 阳性 NSCLC 患者具有独特的临床画像，与 ALK 阳性患者非常相似，被称为“钻石突变”之一，因其对靶向治疗反应极佳且生存期较长。
 
−
    </p>
 
−
     <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
 
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
 
             <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
 
             <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">临床特征</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 20%;">药物代系</th>
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">描述</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569; width: 30%;">代表药物</th>
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床意义</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af; width: 50%;">临床特征与地位</th>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">人群特征</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">第一代</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">年轻、从不吸烟或轻度吸烟</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[克唑替尼]]</strong></td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">在这些人群中，即使 EGFR/ALK 检测阴性，也必须进行 ROS1 检测。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>经典基石</strong>。ORR ~72%，mPFS ~19个月。主要缺点是<strong>入脑差</strong>，易发生“脑转移逃逸”。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">病理类型</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">新一代</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">肺腺癌 (95%以上)</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[恩曲替尼]]</strong></td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">常伴有筛状结构或印戒细胞特征。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>高入脑</strong>。对脑转移疗效显著（颅内 ORR ~79%）。推荐用于基线伴有脑转移的患者。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">脑转移风险</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">下一代</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>高</strong> (~40% 初诊时)</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[瑞普替尼]]</strong><br>[[他雷替尼]]</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">由于一代药物（克唑替尼）入脑能力差，中枢神经系统（CNS）常成为主要的进展部位。选择具有入脑活性的新一代 TKI 至关重要。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>耐药克星</strong>。专门设计克服 <strong>[[G2032R]]</strong> 溶剂前沿突变。瑞普替尼已被 FDA 批准用于一线及经治患者。</td>
−
            </tr>
 
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            <tr>
 
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">血栓风险</td>
 
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">静脉血栓栓塞 (VTE)</td>
 
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">ROS1 融合患者发生血栓的风险显著高于其他亚型（如 EGFR/KRAS），需加强临床监测。</td>
 
 
             </tr>
 
             </tr>
 
         </table>
 
         </table>
 
     </div>
 
     </div>
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    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：克服耐药与穿透血脑屏障</h2>
 
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    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
 
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        ROS1 抑制剂的发展史就是一部与耐药突变（特别是 G2032R）和脑转移斗争的历史。
 
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    </p>
 
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    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
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        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>第一代 TKI：</strong> <strong>[[克唑替尼]]</strong> (Crizotinib)。是首个获批药物，疗效显著（ORR ~72%），但由于 P-gp 外排作用，其<strong>入脑能力极差</strong>，且容易产生 G2032R 耐药。</li>
 
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        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>新一代 TKI（脑转移活性）：</strong> <strong>[[恩曲替尼]]</strong> (Entrectinib)。具有优异的 CNS 穿透力，推荐用于伴有脑转移的一线患者。</li>
 
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        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>下一代 TKI（克服耐药）：</strong>
 
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            <ul style="margin-top: 5px;">
 
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                <li><strong>[[Repotrectinib]]</strong> (瑞普替尼)：新一代大分子激酶抑制剂，设计用于规避 G2032R 的空间位阻。TRIDENT-1 研究显示其对 TKI 初治和经治（含 G2032R 突变）患者均有深度缓解，是目前的重磅药物。</li>
 
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                <li><strong>[[洛拉替尼]]</strong> (Lorlatinib)：虽然主要用于 ALK，但对 ROS1 及其 G2032R 突变也有效，常作为后线保底。</li>
 
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            </ul>
 
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        </li>
 
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    </ul>
 
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    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
 
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    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
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        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>CD74-ROS1：</strong> ROS1 融合中最常见的亚型，由于其蛋白质稳定性高，可能对某些药物（如克唑替尼）的敏感性略低。</li>
 
−
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>G2032R：</strong> ROS1 的“溶剂前沿”耐药突变，类似于 ALK 的 G1202R，对一代和二代药物产生广泛耐药，需 Repotrectinib 解决。</li>
 
−
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>ALK 同源性：</strong> ROS1 与 ALK 激酶域高度相似，因此克唑替尼和洛拉替尼能同时抑制这两个靶点。</li>
 
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        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>CNS 进展：</strong> 接受克唑替尼治疗的患者常见的复发模式，提示需要换用入脑能力强的药物。</li>
 
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    </ul>
 
  
 
     <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
 
     <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
第142行： 第102行：
 
          
 
          
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
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             [1] <strong>Bergethon K, et al. (2012).</strong> <em>ROS1 rearrangements define a unique molecular class of lung cancers.</em> <strong>Journal of Clinical Oncology</strong>. <br>
+
             [1] <strong>Bergethon K, Shaw AT, et al. (2012).</strong> <em>ROS1 rearrangements define a unique molecular class of lung cancers.</em> <strong>[[Journal of Clinical Oncology]]</strong>. 2012;30(8):863-870.<br>
−
             <span style="color: #475569;">[学术点评]：奠基之作，首次系统性描述了 ROS1 重排在 NSCLC 中的发生率（~1.7%）和临床病理特征。</span>
+
             <span style="color: #475569;">[定义靶点]：首次系统性描述了 ROS1 重排在非小细胞肺癌中的发生率和临床特征，奠定了其作为独立治疗靶点的基础。</span>
 
         </p>
 
         </p>
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         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
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             [2] <strong>Shaw AT, et al. (2014).</strong> <em>Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer.</em> <strong>New England Journal of Medicine</strong>. <br>
+
             [2] <strong>Shaw AT, Ou SH, Bang YJ, et al. (2014).</strong> <em>Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]]</strong>. 2014;371(21):1963-1971.<br>
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             <span style="color: #475569;">[学术点评]：PROFILE 1001 研究。证实了克唑替尼在 ROS1 阳性肺癌中的显著疗效，确立了其作为首个标准一线治疗的地位。</span>
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             <span style="color: #475569;">[一代基石]：PROFILE 1001 研究。证实了克唑替尼在 ROS1 阳性肺癌中的卓越疗效（ORR 72%），使其成为该领域的首个标准治疗药物。</span>
 
         </p>
 
         </p>
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         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
−
             [3] <strong>Drilon A, et al. (2024).</strong> <em>Repotrectinib in ROS1-Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer.</em> <strong>New England Journal of Medicine</strong>. <br>
+
             [3] <strong>Drilon A, Siena S, Dziadziuszko R, et al. (2020).</strong> <em>Entrectinib in ROS1 fusion-positive non-small-cell lung cancer: integrated analysis of three phase 1-2 trials.</em> <strong>[[The Lancet Oncology]]</strong>. 2020;21(2):261-270.<br>
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             <span style="color: #475569;">[学术点评]：TRIDENT-1 研究。展示了 Repotrectinib 在未经 TKI 治疗和经 TKI 治疗（包括 G2032R 突变）患者中卓越的疗效，重新定义了治疗标准。</span>
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             <span style="color: #475569;">[脑转移突破]：汇总分析显示恩曲替尼具有强大的颅内活性（颅内 ORR 79.2%），解决了克唑替尼入脑差的临床痛点。</span>
 
         </p>
 
         </p>
  
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
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             [4] <strong>Drilon A, et al. (2020).</strong> <em>Entrectinib in ROS1 fusion-positive non-small-cell lung cancer: integrated analysis of three phase 1-2 trials.</em> <strong>The Lancet Oncology</strong>. <br>
+
             [4] <strong>Drilon A, Camidge DR, Lin JJ, et al. (2024).</strong> <em>Repotrectinib in ROS1 Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]]</strong>. 2024;390(2):118-131.<br>
−
             <span style="color: #475569;">[学术点评]：验证了恩曲替尼的全身及颅内疗效，使其成为伴有脑转移 ROS1 患者的优选一线方案。</span>
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             <span style="color: #475569;">[下一代新星]：TRIDENT-1 研究。Repotrectinib 在 TKI 初治（ORR 79%）和经治（含 G2032R 突变）患者中均显示出持久疗效，确立了新一代标准。</span>
 
         </p>
 
         </p>
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         <p style="margin: 12px 0;">
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         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
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             [5] <strong>Shaw AT, et al. (2019).</strong> <em>Lorlatinib in advanced ROS1-positive non-small-cell lung cancer: a multicentre, open-label, single-arm, phase 1-2 trial.</em> <strong>The Lancet Oncology</strong>. <br>
+
             [5] <strong>Shaw AT, Solomon BJ, Chiari R, et al. (2019).</strong> <em>Lorlatinib in advanced ROS1-positive non-small-cell lung cancer: a multicentre, open-label, single-arm, phase 1-2 trial.</em> <strong>[[The Lancet Oncology]]</strong>. 2019;20(12):1691-1701.<br>
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             <span style="color: #475569;">[学术点评]：证实了洛拉替尼作为后线药物，对克唑替尼耐药后的患者具有挽救治疗价值。</span>
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             <span style="color: #475569;">[保底药物]：证实了洛拉替尼作为 ALK/ROS1 双靶点抑制剂，在克唑替尼耐药后的 ROS1 患者中仍具有挽救治疗价值。</span>
 
         </p>
 
         </p>
 
     </div>
 
     </div>
  
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     <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
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     <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
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         <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">ROS1 · 知识图谱关联</div>
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         <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
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        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
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             ROS1 · 知识图谱
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             [[非小细胞肺癌]] • [[克唑替尼]] • [[CD74-ROS1]] • [[G2032R]] • [[Repotrectinib]] • [[恩曲替尼]] • [[脑转移]] • [[ALK]]
 
 
         </div>
 
         </div>
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        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
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            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
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                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关联基因</td>
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                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[ALK]]</strong> (高度同源) • [[CD74]] (融合伴侣) • [[MET]]</td>
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            </tr>
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            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
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                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">治疗药物</td>
 +
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[克唑替尼]] (一代) • [[恩曲替尼]] (高入脑) • [[瑞普替尼]] (抗耐药)</td>
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            </tr>
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            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
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                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">临床概念</td>
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                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[钻石突变]] • [[脑转移]] • [[获得性耐药]]</td>
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            </tr>
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            <tr>
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                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">耐药机制</td>
 +
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[G2032R]]</strong> (溶剂前沿) • [[旁路激活]]</td>
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            </tr>
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        </table>
 
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2026年1月25日 (日) 06:39的最新版本

ROS1（ROS Proto-Oncogene 1, Receptor Tyrosine Kinase），全称为 ROS 原癌基因 1，编码一种属于胰岛素受体超家族的 受体酪氨酸激酶（RTK）。ROS1 被称为“孤儿受体”，因为其在人类中的天然配体至今尚未明确。在结构和激酶域序列上，ROS1 与 ALK（间变性淋巴瘤激酶）具有高达 77% 的同源性，这解释了为何许多 ALK 抑制剂（如克唑替尼、洛拉替尼）也能有效抑制 ROS1。在肿瘤学中，ROS1 的致癌机制几乎完全依赖于染色体重排导致的 基因融合（最常见的是 CD74-ROS1），这发生在约 1-2% 的 非小细胞肺癌 患者中，尤其是年轻、不吸烟的腺癌患者。

ROS1 Gene
Receptor Tyrosine Kinase (点击展开)
肺癌“钻石突变”之一
基因位置 6q22.1
蛋白类型 受体酪氨酸激酶 (RTK)
主要机制 基因融合 (Rearrangement)
常见伙伴 CD74 (最常见)
SLC34A2
SDC4
发生率(NSCLC) 1% - 2%
一代药物 克唑替尼 (Crizotinib)
新一代药物 恩曲替尼 (高入脑)
瑞普替尼 (抗耐药)
耐药热点 G2032R (溶剂前沿区)

分子机制：融合驱动的激活

ROS1 的致癌活性主要源于基因重排。ROS1 基因的 3' 端（包含激酶结构域）与伙伴基因的 5' 端融合。这些伙伴基因（如 CD74）通常含有卷曲螺旋结构域（Coiled-coil domain），介导融合蛋白的二聚化，从而导致 ROS1 激酶在无配体的情况下发生持续的自磷酸化，激活下游的 RAS/MAPK、PI3K/AKT 和 JAK/STAT 通路，驱动细胞恶性增殖。

临床景观：肺癌中的“小而美”

高脑转移风险与长生存并存

ROS1 阳性患者通常为年轻、不吸烟的腺癌患者。尽管初诊时脑转移发生率较高（约 20-40%），但得益于多代靶向药物的序贯治疗，晚期患者的中位总生存期（mOS）已超过 4 年，部分研究甚至报道达到 50 个月以上。

药物代系 代表药物 临床特征与地位
第一代 克唑替尼 经典基石。ORR ~72%，mPFS ~19个月。主要缺点是入脑差，易发生“脑转移逃逸”。
新一代 恩曲替尼 高入脑。对脑转移疗效显著（颅内 ORR ~79%）。推荐用于基线伴有脑转移的患者。
下一代 瑞普替尼
他雷替尼		 耐药克星。专门设计克服 G2032R 溶剂前沿突变。瑞普替尼已被 FDA 批准用于一线及经治患者。 
       学术参考文献与权威点评

[1] Bergethon K, Shaw AT, et al. (2012). ROS1 rearrangements define a unique molecular class of lung cancers. Journal of Clinical Oncology. 2012;30(8):863-870.
[定义靶点]：首次系统性描述了 ROS1 重排在非小细胞肺癌中的发生率和临床特征，奠定了其作为独立治疗靶点的基础。

[2] Shaw AT, Ou SH, Bang YJ, et al. (2014). Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer. New England Journal of Medicine. 2014;371(21):1963-1971.
[一代基石]：PROFILE 1001 研究。证实了克唑替尼在 ROS1 阳性肺癌中的卓越疗效（ORR 72%），使其成为该领域的首个标准治疗药物。

[3] Drilon A, Siena S, Dziadziuszko R, et al. (2020). Entrectinib in ROS1 fusion-positive non-small-cell lung cancer: integrated analysis of three phase 1-2 trials. The Lancet Oncology. 2020;21(2):261-270.
[脑转移突破]：汇总分析显示恩曲替尼具有强大的颅内活性（颅内 ORR 79.2%），解决了克唑替尼入脑差的临床痛点。

[4] Drilon A, Camidge DR, Lin JJ, et al. (2024). Repotrectinib in ROS1 Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine. 2024;390(2):118-131.
[下一代新星]：TRIDENT-1 研究。Repotrectinib 在 TKI 初治（ORR 79%）和经治（含 G2032R 突变）患者中均显示出持久疗效，确立了新一代标准。

[5] Shaw AT, Solomon BJ, Chiari R, et al. (2019). Lorlatinib in advanced ROS1-positive non-small-cell lung cancer: a multicentre, open-label, single-arm, phase 1-2 trial. The Lancet Oncology. 2019;20(12):1691-1701.
[保底药物]：证实了洛拉替尼作为 ALK/ROS1 双靶点抑制剂，在克唑替尼耐药后的 ROS1 患者中仍具有挽救治疗价值。 

           ROS1 · 知识图谱
关联基因 ALK (高度同源) • CD74 (融合伴侣) • MET
治疗药物 克唑替尼 (一代) • 恩曲替尼 (高入脑) • 瑞普替尼 (抗耐药)
临床概念 钻石突变 • 脑转移 • 获得性耐药
耐药机制 G2032R (溶剂前沿) • 旁路激活
取自“https://www.yiliao.com/index.php?title=ROS1&oldid=315583”