NRAS

NRAS（Neuroblastoma RAS viral oncogene homolog），即神经母细胞瘤 RAS 病毒癌基因同源物，是 RAS 小 G 蛋白超家族（KRAS, HRAS, NRAS）的关键成员。作为一种膜定位的 GTP酶，NRAS 在细胞内充当信号转导的分子开关，通过在 GTP 结合（活性）和 GDP 结合（非活性）构象间循环，调控 MAPK/ERK 和 PI3K/AKT 通路。虽然 NRAS 的总体突变率低于 KRAS，但它是黑色素瘤（~20%）和急性髓系白血病（AML）中最主要的 RAS 突变亚型。与 KRAS 倾向于 G12 突变不同，NRAS 的致癌突变显著富集于 Q61 位点，该位点突变会导致内在及 GAP 介导的 GTP 水解功能完全丧失。临床上，NRAS 突变是EGFR单抗的耐药标志，且对 BRAF 抑制剂天然耐药。目前获批的靶向策略主要依赖下游的 MEK抑制剂。

NRAS

RAS Family GTPase (点击展开)

                   NRAS 蛋白结构域与 Q61

分子开关 / 膜锚定蛋白

基因符号	NRAS
染色体位置	1p13.2
Entrez Gene	4893
UniProt ID	P01111
EC 编号	3.6.5.2
PDB 结构	5UHV, 3CON
关键结构域	G-Domain, HVR (高变区)
膜定位修饰	C端棕榈酰化 & 异戊二烯化
氨基酸数	189 aa
突变热点	Q61 (K/R/L) >> G12, G13
靶向药物	比美替尼 (MEKi)
相关疾病	黑色素瘤, AML, 努南综合征

分子机制：Q61 的致命锁定

NRAS 与 KRAS、HRAS 在 G 结构域上高度同源（>90%），但在 C 端高变区（HVR）差异显著，这决定了它们不同的膜定位和翻译后修饰（NRAS 主要是棕榈酰化）。

• Q61 突变主导 (Hydrolysis Block)：
  NRAS 突变最常发生在第 61 位的谷氨酰胺 (Q61)。在野生型中，Q61 负责在 GTP 水解反应中激活亲核攻击的水分子。Q61K/R/L 等突变直接破坏了这一催化机制，导致 NRAS 的内在 GTP 水解能力几乎完全丧失，且对 GAP（GTP酶激活蛋白）不敏感。这使得 NRAS 几乎被永久锁定在“开启”（GTP-bound）状态。
• 信号偏好 (CRAF Activation)：
  激活的 NRAS 在细胞膜上优先结合并激活 CRAF (RAF1)，从而强力驱动 MAPK (MEK-ERK) 信号级联。相比之下，它对 PI3K 通路的激活能力弱于 KRAS。这种对 CRAF 的依赖性解释了为何 Pan-RAF 抑制剂在 NRAS 突变肿瘤中具有潜力。

   RAS GTP酶循环与 Q61 突变机制

临床景观：黑色素瘤与血液病

高侵袭性与治疗困境

NRAS 突变通常预示着肿瘤具有更高的侵袭性、更厚的 Breslow 厚度（黑色素瘤）以及更差的预后。

癌种	突变频率	临床特征
黑色素瘤	~20% (Q61)	第二大驱动基因（仅次于 BRAF）。多见于肢端、黏膜及长期日晒部位。与 BRAF 突变互斥。
急性髓系白血病 (AML)	10-15% (G12/G13)	血液肿瘤中最常见的 RAS 突变。在 CMML（慢性粒单核细胞白血病）中频率更高。通常提示对常规化疗反应较差。
甲状腺癌	~10%	常见于滤泡状癌 (FTC) 和低分化癌。与肿瘤去分化及远处转移相关。
努南综合征	罕见 (胚系)	RAS通路病 (RASopathies)。胚系 NRAS 突变导致发育迟缓、心脏缺陷和面部异常，且增加 JMML 风险。

治疗策略：从下游围堵到免疫突破

由于缺乏特定的共价结合口袋，直接靶向 NRAS 极具挑战。临床策略主要依赖下游 MEK 阻断和免疫治疗。

• MEK 抑制剂 (获批疗法)：
  比美替尼 (Binimetinib)。基于 III 期 NEMO 试验，比美替尼相比达卡巴嗪显著延长了 NRAS 突变黑色素瘤患者的 PFS。这是目前唯一获批的针对性疗法，但单药疗效有限。
• 免疫检查点抑制剂 (Mainstay)：
  NRAS 突变黑色素瘤通常具有较高的肿瘤突变负荷 (TMB)，因此对 PD-1/CTLA-4 抑制剂（如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗+伊匹木单抗）反应较好。免疫治疗是晚期患者的一线首选。
• 未来方向：
  Pan-RAF 抑制剂（如 Belvarafenib）能阻断 NRAS 依赖的 CRAF 二聚体；Pan-RAS 抑制剂（如 RMC-6236）能同时靶向活性状态的多种 RAS 突变体，是目前的研发热点。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Hall A, Marshall CJ, Spurr NK, Weiss RA. (1983). Identification of transforming gene in two human sarcoma cell lines as a new member of the ras gene family. Nature. 1983;303(5916):396-400.
[学术点评]：发现之源。首次在人类肉瘤细胞系中鉴定了 NRAS 基因，确立了其作为继 HRAS 和 KRAS 之后第三个 RAS 家族致癌基因的地位。

[2] Dummer R, Schadendorf D, Ascierto PA, et al. (2017). Binimetinib versus dacarbazine in patients with advanced NRAS-mutant melanoma (NEMO): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. The Lancet Oncology. 2017;18(4):435-445.
[学术点评]：临床里程碑。NEMO 试验是首个针对 NRAS 突变黑色素瘤的大型 III 期研究，证实了 MEK 抑制剂比美替尼的疗效优于化疗，确立了其作为靶向治疗的标准地位。

[3] Johnson DB, Lovly CM, Flavin M, et al. (2015). Impact of NRAS mutations for patients with advanced melanoma treated with immune therapies. Cancer Immunology Research. 2015;3(3):288-295.
[学术点评]：免疫关联。该研究回顾性分析发现，尽管 NRAS 突变黑色素瘤预后较差，但患者对免疫治疗（特别是 IL-2 和 CTLA-4/PD-1 阻断剂）的获益率较高，甚至优于野生型患者。

[4] Pylayeva-Gupta Y, Grabocka E, Bar-Sagi D. (2011). RAS oncogenes: weaving a tumorigenic web. Nature Reviews Cancer. 2011;11(11):761-774.
[学术点评]：机制综述。系统阐述了 RAS 家族（包括 NRAS）的生物学功能、突变对下游信号的影响以及 RAS 驱动肿瘤的复杂网络，是理解 RAS 生物学的经典文献。

           NRAS · 知识图谱

家族成员	KRAS (胰腺/肠) • HRAS (头颈) • NRAS (黑色素瘤/血液)
关键位点	Q61 (最常见) • G12 • G13 • Switch II
治疗手段	比美替尼 (Binimetinib) • 免疫治疗 (PD-1/CTLA-4)
在研方向	Pan-RAS (RMC-6236) • Pan-RAF (Belvarafenib)