PIK3CA

PIK3CA（Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha）基因编码 PI3K（磷酸肌醇-3-激酶）的催化亚基 p110α。作为 PI3K-AKT-mTOR 信号通路的核心启动引擎，PIK3CA 在细胞生长、增殖和代谢调节中起关键作用。它是人类实体瘤中突变频率最高的癌基因之一，特别是在 HR+/HER2-乳腺癌（约 40%）和 子宫内膜癌 中。PIK3CA 的热点突变（如 H1047R、E545K）导致激酶持续活化，使癌细胞摆脱对生长因子的依赖。除了癌症，PIK3CA 的胚系或体细胞嵌合突变还会导致一类罕见的过度生长疾病——PROS（PIK3CA 相关过度生长谱系）。特异性 p110α 抑制剂（如阿佩利司）的获批，标志着针对该靶点的治疗进入了精准医学时代。

PIK3CA / p110α

PI3K Catalytic Subunit (点击展开)

                   [Image:PIK3CA_p110a_p85_complex_structure.png|100px|p110α-p85 异二聚体结构]

脂激酶 / 代谢调控

基因符号	PIK3CA
蛋白名称	p110α
染色体位置	3q26.32
Entrez Gene	5290
UniProt ID	P42336
OMIM 编号	171834
酶类别	脂激酶 (Lipid Kinase)
氨基酸数	1068 aa
突变热点	H1047R, E545K, E542K
关键调节子	p85α (PIK3R1)
临床意义	乳腺癌, 子宫内膜癌, PROS

分子机制：解除抑制与膜吸附

PIK3CA 编码的 p110α 催化亚基必须与 p85 调节亚基（由 PIK3R1 编码）形成异二聚体才能保持稳定并受到调控。其致癌突变主要通过两种机制解除 p85 的抑制作用。

• 螺旋域突变 (Helical Domain, Exon 9)：
  代表突变是 E542K 和 E545K。这些突变位于 p110α 的螺旋结构域，破坏了其与 p85 亚基 nSH2 结构域之间的抑制性电荷相互作用。这模拟了 RTK 激活时的状态，导致激酶去抑制。
• 激酶域突变 (Kinase Domain, Exon 20)：
  代表突变是 H1047R。该突变改变了激酶结构域的构象，增加了 p110α 对细胞膜上带负电荷磷脂的亲和力，使其更容易结合底物 PIP2 并将其转化为 PIP3。PIP3 随后招募并激活 AKT (PKB)，启动下游生存信号。

   [Image:PI3K_AKT_mTOR_signaling_pathway.png|100px|PI3K-AKT 通路激活与 PIP3 生成]

临床警示：乳腺癌的必检靶点

内分泌耐药与血糖管理

在 HR+/HER2- 晚期乳腺癌中，约 40% 的患者携带 PIK3CA 突变。这不仅是内分泌治疗耐药的重要机制，也是使用 PI3K 抑制剂的绝对指征。

高血糖风险警示：
PI3Kα 在胰岛素信号传导中起关键作用，负责介导胰岛素刺激的葡萄糖摄取。因此，使用 PI3Kα 抑制剂（如 Alpelisib）最常见且棘手的副作用是高血糖。临床上必须严格筛查患者的糖尿病史（HbA1c），并在治疗期间密切监测血糖。

疾病	突变特征	临床意义 / 治疗
乳腺癌 (HR+/HER2-)	H1047R, E545K, E542K	内分泌耐药后，联用 阿佩利司 (Alpelisib) + 氟维司群 可显著延长 PFS。
子宫内膜癌	多位点突变 (频率>50%)	尽管突变率极高，但 PI3K 抑制剂单药疗效有限，目前多探索联合 mTOR抑制剂 或 免疫治疗。
PROS 综合征	体细胞嵌合突变 (Mosaic)	罕见病，表现为不对称过度生长、血管畸形。Alpelisib 获批用于重症患者，效果显著。
结直肠癌	Exon 9/20 (~15%)	突变可能预测阿司匹林辅助治疗获益（存在争议）。

治疗演进：从泛抑制到亚型特异

PI3K 抑制剂的研发历经波折，特异性是成功的关键。

• 泛 PI3K 抑制剂 (Pan-PI3K)：
  如 Buparlisib。因同时抑制 α、β、γ、δ 四种亚型，毒性极大（高血糖、肝毒性、精神症状），在实体瘤中大多已停止开发。
• α-特异性抑制剂 (Alpha-selective)：
  阿佩利司 (Alpelisib)。专门针对 p110α 亚型，在保留疗效的同时减少了对免疫系统（主要由 γ/δ 亚型调节）的抑制，但仍需管理高血糖。
  突变选择性抑制剂 (Mutant-selective)：
  新一代药物（如 RLY-2608, LOXO-783）旨在仅抑制突变型 PIK3CA，而避开野生型，期望在维持疗效的同时彻底消除高血糖副作用。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Samuels Y, Wang Z, Bardelli A, et al. (2004). High frequency of mutations of the PIK3CA gene in human cancers. Science. 2004;304(5670):554.
[学术点评]：发现之源。Vogelstein 团队首次报道 PIK3CA 在结直肠癌等多种肿瘤中存在高频体细胞突变，且突变集中在螺旋域和激酶域，确立了其癌基因地位。

[2] André F, Ciruelos E, Rubovszky G, et al. (2019). Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. New England Journal of Medicine. 2019;380(20):1929-1940.
[学术点评]：SOLAR-1 研究。里程碑式临床试验，证实了在内分泌耐药的 HR+ 乳腺癌中，只有携带 PIK3CA 突变的患者能从 Alpelisib 治疗中获益，确立了伴随诊断的标准。

[3] Canaud G, Hammill AM, Adams D, et al. (2018). A targeted therapy for PIK3CA-related overgrowth syndrome. Nature. 2018;558(7711):540-546.
[学术点评]：罕见病突破。展示了 Alpelisib 对 PROS 患者（包括儿童）具有惊人的疗效，不仅缩小了过度生长的组织，还改善了生活质量，是老药新用的典范。

[4] Goncalves MD, Hopkins BD, Cantley LC. (2018). Phosphatidylinositol 3-Kinase, Growth Disorders, and Cancer. New England Journal of Medicine. 2018;379(21):2052-2062.
[学术点评]：机制综述。PI3K 发现者 Cantley 教授详细阐述了 PI3K 通路在胰岛素代谢和癌症中的双重角色，解释了为何靶向该通路会导致高血糖，并提出了饮食干预（生酮饮食）辅助治疗的可能。

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