KIT

KIT（v-kit Hardy-Zuckerman 4 feline sarcoma viral oncogene homolog），常被称为 c-Kit 或 CD117，是一种 III 型受体酪氨酸激酶（RTK）。作为干细胞因子（SCF）的受体，KIT 在造血干细胞、黑色素细胞、生殖细胞以及胃肠道 卡哈尔间质细胞 (ICCs) 的发育和存活中起着至关重要的作用。在病理状态下，KIT 的功能获得性突变（Gain-of-function mutation）是胃肠道间质瘤 (GIST) 和系统性肥大细胞增多症 (SM) 的核心驱动机制。这些突变导致激酶在无配体结合的情况下持续自激活。KIT 抑制剂 伊马替尼 (Imatinib) 在 GIST 中的成功应用，是实体瘤靶向治疗史上的里程碑。

KIT / CD117

Stem Cell Factor Receptor (点击展开)

                   KIT 受体结构与激活机制

GIST 驱动基因 / RTK 家族

基因符号	KIT
别名	CD117, SCFR, PBT
染色体位置	4q12
Entrez Gene	3815
UniProt ID	P10721
OMIM 编号	164920
酶类别	受体酪氨酸激酶 (RTK)
氨基酸数	976 aa
配体	SCF (干细胞因子)
突变热点	Exon 11, Exon 9, D816V
临床意义	GIST, 肥大细胞增多症

分子机制：解除自抑制的失控

正常情况下，KIT 的活性受到其近膜结构域 (Juxtamembrane Domain, JMD) 的严格自抑制。JMD 形成一个“楔子”结构，插入激酶结构域，阻止激活环 (Activation Loop) 的活化构象。

• 配体依赖性激活：
  二聚体配体 SCF 结合 KIT 的胞外 Ig 样结构域，诱导 KIT 二聚化，解除 JMD 的抑制，引发交叉磷酸化，激活 PI3K、RAS/MAPK 和 STAT3 通路。
• 致癌突变机制：
  1. JMD 突变 (Exon 11)： 最常见于 GIST。缺失或点突变破坏了 JMD 的自抑制构象，使激酶在无配体情况下持续“开启”。
  2. 激酶袋突变 (Exon 17, D816V)： D816V 改变了激活环的构象，不仅导致自激活，还改变了 ATP 结合口袋的形状，导致对 I 型 TKI（如伊马替尼）产生结构性耐药。

   KIT 下游信号通路与突变效应

临床警示：突变位点决定生死

精准用药的典范

KIT 突变位点的不同直接决定了靶向药物的选择和剂量。盲目用药可能导致无效治疗。

GIST 的“剂量效应”：
Exon 11 突变： 对标准剂量（400mg/d）伊马替尼高度敏感。
Exon 9 突变： 这种胞外域突变依赖二聚化，对药物敏感性较低，NCCN 指南强烈建议直接使用高剂量（800mg/d）伊马替尼。

D816V 的“耐药陷阱”：
在肥大细胞增多症和部分耐药 GIST 中出现的 D816V 突变，对伊马替尼、舒尼替尼等早期药物天然耐药。必须使用专门设计的抑制剂（如 Avapritinib）。

疾病	常见突变	首选策略
胃肠道间质瘤 (GIST)	Exon 11 (70%), Exon 9 (10-15%)	Exon 11: 伊马替尼 400mg Exon 9: 伊马替尼 800mg 或 舒尼替尼
系统性肥大细胞增多症 (SM)	Exon 17 (D816V) >90%	阿伐替尼 (Avapritinib) 或 米道斯丹 (Midostaurin)。伊马替尼无效。
斑驳病 (Piebaldism)	功能缺失突变 (LOF)	常染色体显性遗传，表现为前额白斑和皮肤色素减退。目前无靶向治疗。
粘膜/肢端黑色素瘤	扩增或突变 (L576P等)	对 TKI 反应率低于 GIST，但仍可尝试伊马替尼或 Nilotinib。

治疗演进：从广谱到开关控制

针对 KIT 继发耐药（Secondary Resistance），药物研发经历了迭代。

• 多靶点抑制剂 (Multi-kinase Inhibitors)：
  如舒尼替尼 (Sunitinib) 和 瑞戈非尼 (Regorafenib)。它们能抑制部分对伊马替尼耐药的 ATP 结合口袋突变，是 GIST 的二/三线疗法。
• 开关控制抑制剂 (Switch-Control Inhibitors)：
  瑞派替尼 (Ripretinib)。它结合 KIT 的开关口袋，将激酶锁定在非活性构象。这种独特的机制使其成为一种“广谱”KIT 抑制剂，能同时抑制原发突变和多种继发耐药突变（Exon 13/14, 17/18）。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Hirota S, Isozaki K, Moriyama Y, et al. (1998). Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors. Science. 1998;279(5350):577-580.
[学术点评]：发现之源。首次鉴定 KIT 突变是 GIST 的致病原因，将 GIST 从平滑肌瘤中区分出来，确立了其作为分子驱动肿瘤的地位。

[2] Joensuu H, Roberts PJ, Sarlomo-Rikala M, et al. (2001). Effect of the tyrosine kinase inhibitor STI571 in a patient with a metastatic gastrointestinal stromal tumor. New England Journal of Medicine. 2001;344(14):1052-1056.
[学术点评]：临床奇迹。报道了首例接受伊马替尼治疗的 GIST 患者，肿瘤迅速消退，开启了实体瘤靶向治疗的新时代。

[3] Blay JY, Serrano C, Heinrich MC, et al. (2020). Ripretinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours (INVICTUS): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology. 2020;21(7):923-934.
[学术点评]：开关控制机制。验证了新型开关控制抑制剂瑞派替尼在四线治疗中的显著疗效，为多重耐药患者提供了新的生存希望。

[4] Gotlib J, Kluin-Nelemans HC, George TI, et al. (2016). Efficacy and Safety of Midostaurin in Advanced Systemic Mastocytosis. New England Journal of Medicine. 2016;374(26):2530-2541.
[学术点评]：攻克 D816V。证实了多激酶抑制剂 Midostaurin 对伴有 KIT D816V 突变的晚期肥大细胞增多症有效，填补了该领域的治疗空白。

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