EGFR

EGFR（Epidermal Growth Factor Receptor），即表皮生长因子受体，也称为 ErbB1 或 HER1，是 ErbB 受体酪氨酸激酶家族的成员。作为细胞增殖和生存信号的关键“天线”，EGFR 在结合配体（如 EGF 或 TGF-α）后发生二聚化和自磷酸化，激活下游的 RAS-MAPK 和 PI3K-AKT 通路。在临床肿瘤学中，EGFR 是非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌和胶质母细胞瘤的核心驱动基因。特定的激酶结构域突变（如 19 号外显子缺失和 L858R）赋予肿瘤对酪氨酸激酶抑制剂（TKI，如奥希替尼）的高度敏感性，而 T790M 突变则是获得性耐药的经典标志。

EGFR / HER1

Receptor Tyrosine Kinase (点击展开)

                   EGFR 二聚体与激酶激活

RTK 信号转导 / 肺癌驱动

基因符号	EGFR
别名	ERBB, ERBB1, HER1
染色体位置	7p11.2
Entrez Gene	1956
UniProt ID	P00533
OMIM 编号	131550
酶类别	受体酪氨酸激酶 (RTK)
氨基酸数	1210 aa
配体	EGF, TGF-α, Amphiregulin
关键突变	L858R, T790M, Ex19del
临床意义	肺腺癌, 结直肠癌, 胶质瘤

分子机制：不对称激酶的激活舞步

EGFR 采用一种独特的“受体介导的二聚化”机制来激活其细胞内的激酶结构域。

• 不对称二聚体 (Asymmetric Dimer)：
  与大多数 RTK 通过“反式磷酸化”不同，EGFR 形成二聚体时，一个单体作为“激活子”（Activator），另一个作为“接收子”（Receiver）。激活子的 C 叶（C-lobe）与接收子的 N 叶（N-lobe）相互作用，迫使接收子发生构象改变，从而打开其激酶活性位点。这种变构调节机制与 Cyclin-CDK 复合物类似。
• 信号级联：
  激活后的 EGFR 对其 C 端尾部的多个酪氨酸残基（如 Y1068, Y1173）进行自磷酸化。这些磷酸化位点作为“停泊点”，招募含有 SH2 或 PTB 结构域的接头蛋白（如 Grb2），进而触发 RAS-RAF-MEK-ERK（增殖）和 PI3K-AKT-mTOR（生存）通路。

   EGFR 下游 RAS/MAPK 与 PI3K/AKT 通路

临床警示：肺癌的“黄金突变”与耐药

NSCLC 精准治疗的基石

在亚裔、非吸烟的肺腺癌患者中，EGFR 突变发生率高达 40%-50%。这些突变定义了 TKI 药物的敏感性。

敏感突变 vs 耐药突变：
1. 敏感突变（Sensitizing Mutations）： 约占 90%。包括 Exon 19 del（19外显子缺失）和 L858R（21外显子点突变）。这些突变使激酶构象保持在“开启”状态，对第一/二/三代 TKI 高度敏感。
2. 守门人突变（Gatekeeper Mutation）： 即 T790M（20外显子）。它位于 ATP 结合口袋入口，增加了对 ATP 的亲和力，从而在竞争中排挤掉第一代可逆性 TKI（如吉非替尼），导致获得性耐药。
3. 难治性插入： Exon 20 insertion。由于空间结构改变独特，对传统 TKI 不敏感，需使用特殊的抑制剂（如 Mobocertinib）或双抗（Amivantamab）。

疾病场景	分子特征	首选策略
非小细胞肺癌 (NSCLC)	Ex19del 或 L858R (+)	奥希替尼 (Osimertinib, 3代) 为一线优选；也可选吉非替尼/厄洛替尼 (1代)。
NSCLC 耐药	T790M (+)	必须使用第三代 TKI (奥希替尼, 阿美替尼)，因其能共价结合 C797 位点，克服 T790M 阻碍。
结直肠癌 (CRC)	EGFR 表达 + KRAS 野生型	抗 EGFR 单抗 (西妥昔单抗, 帕尼单抗)。注意：若 KRAS 突变，则 EGFR 抗体无效。
胶质母细胞瘤 (GBM)	EGFRvIII (胞外域缺失)	尚无标准靶向药。EGFRvIII 是特异性肿瘤抗原，目前是 CAR-T 和疫苗疗法的热门靶点。

治疗演进：共价结合与联合封锁

EGFR 抑制剂的开发史是克服耐药性的斗争史。

• 第三代 TKI (共价抑制剂)：
  奥希替尼通过与激酶域边缘的 Cys797 残基形成不可逆的共价键，从而绕过了 T790M 引起的空间位阻和 ATP 亲和力增加。但肿瘤随后可能出现 C797S 突变（半胱氨酸变为丝氨酸），导致共价键无法形成，产生新的耐药。
• 第四代 TKI 与联合疗法：
  针对 C797S 突变的第四代别构抑制剂正在研发中（如 BLU-945）。此外，EGFR TKI 与 MET 抑制剂或抗血管生成药物的联合使用也是克服旁路激活耐药的重要策略。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al. (2004). Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. New England Journal of Medicine. 2004;350(21):2129-2139.
[学术点评]：发现之源。同时期发表在 NEJM 和 Science 上的开创性研究，首次发现 EGFR 激酶域突变与 TKI 疗效的直接关联，开启了肺癌精准治疗时代。

[2] Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. (2009). Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. New England Journal of Medicine. 2009;361(10):947-957.
[学术点评]：IPASS 研究。里程碑式的临床试验，确立了“基于 EGFR 突变状态选择一线治疗”的标准，证明了 TKI 在突变人群中优于化疗。

[3] Pao W, Miller VA, Politi KA, et al. (2005). Acquired resistance of lung adenocarcinomas to gefitinib or erlotinib is associated with a second mutation in the EGFR kinase domain. PLoS Medicine. 2005;2(3):e73.
[学术点评]：耐药机制。首次鉴定 T790M 为获得性耐药的主要原因，解释了为何患者在初期缓解后会复发，并指导了后续第三代药物的开发方向。

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