IL-23

IL-23（Interleukin-23，白细胞介素-23）是维持慢性炎症和自身免疫病理的关键驱动因子，被视为 Th17细胞 轴的“生存与致病因子”。与启动免疫反应的 IL-12 不同，IL-23 主要不在于诱导初始 T 细胞分化，而在于维持已分化的 Th17 细胞的存活、扩增及其病理性功能（如分泌 IL-17）。在结构上，IL-23 是异源二聚体，由独特的 p19 (IL23A) 亚基和与 IL-12 共享的 p40 (IL12B) 亚基组成。这一独特的分子结构使得针对 IL-23 的特异性靶向（只阻断 p19，不影响 IL-12/Th1 通路）成为现代皮肤科和风湿免疫科药物研发的皇冠级策略，展现出比泛阻断剂更优的安全性和疗效。

IL-23 (p19/p40)

Key Th17 Maintenance Cytokine (点击展开)

               IL-23 STAT3 信号通路

Th17 稳定剂 / 异源二聚体

基因符号	IL23A (p19) / IL12B (p40)
蛋白类型	I型细胞因子 (IL-12家族)
受体复合物	IL-23R + IL-12Rβ1
Entrez ID	51561 (p19)
OMIM ID	605580
UniProt	Q9NPF7 (p19)
主要来源	激活的 树突状细胞, 巨噬细胞
靶细胞	Th17细胞, ILC3, γδ T细胞
信号通路	JAK2/TYK2 -> STAT3
关键效应	稳定 RORγt, 诱导 IL-17/IL-22
p19抑制剂	古塞奇尤单抗, 瑞莎珠单抗

深度解析：为何 IL-23 是自身免疫病的“罪魁祸首”？

在免疫学的早期认知中，IL-12 被认为是组织损伤的主因。然而，p19 亚基的发现颠覆了这一观点，确立了 IL-23/IL-17 轴 在慢性炎症中的核心地位：

• 致病性转化： 初始 T 细胞在 TGF-β 和 IL-6 作用下分化为 Th17，但此时的 Th17 可能是非致病的。只有在 IL-23 存在时，Th17 才会获得完全的“致病效应功能”，分泌高水平的 IL-17A、IL-17F 和 GM-CSF。
• 屏障稳态失调： IL-23 特异性刺激肠道和皮肤中的 3型固有淋巴样细胞 (ILC3)，在 银屑病 和 炎症性肠病 (IBD) 中，这种过度激活导致上皮细胞过度增殖和中性粒细胞浸润。
• 区别于 IL-12： 敲除 IL-12 (p35) 往往不影响自身免疫病的发生（如 EAE 模型），而敲除 IL-23 (p19) 则能完全保护小鼠免受疾病，证明 IL-23 才是真正的炎症驱动者。

分子机制与信号转导

• 受体特异性：
  IL-23 结合由 IL-23R 和 IL-12Rβ1 组成的受体复合物。由于 IL-12Rβ1 也是 IL-12 受体的一部分，因此 IL-23R 才是赋予信号特异性的关键链。
  遗传学关联： IL23R 基因的多态性（SNP）与强直性脊柱炎、克罗恩病和银屑病的易感性高度相关。
• STAT3 主导的信号：
  与 IL-12 激活 STAT4 不同，IL-23 主要激活 STAT3。
  核内事件： 磷酸化的 STAT3 直接结合 RORγt (Th17 主转录因子) 和 IL-17 基因启动子，不仅促进 IL-17 的表达，还上调 IL-23R 自身的表达，形成正反馈循环（Feed-forward loop）。

IL-23/Th17 轴致病机制

治疗策略：从 p40 到 p19 的精准进化

药物研发经历了两代演变。第一代药物同时阻断 IL-12 和 IL-23，第二代药物实现了对 IL-23 的纯粹阻断，保留了 IL-12 的抗肿瘤和抗感染防御功能。

策略代际	靶点	代表药物	临床优势与局限
第一代 (双阻断)	p40 亚基 (同时抑制 IL-12 & IL-23)	乌司奴单抗 (Ustekinumab)	经典基石。 疗效优异，但在理论上可能削弱 Th1 介导的细胞内病原体防御和肿瘤监视。
第二代 (精准阻断)	p19 亚基 (特异性抑制 IL-23)	古塞奇尤单抗 瑞莎珠单抗 替德利珠单抗	PASI 100 的新王者。 在头对头试验中，皮损清除率优于 p40 抑制剂和 TNFi。保留了 IL-12 通路，安全性理论上更佳。

   学术参考文献与权威点评
   

[1] Oppmann B, et al. (2000). Novel p19 protein engages IL-12p40 to form a cytokine, IL-23, with biological activities similar as well as distinct from IL-12. Immunity.
[学术点评]：发现之源。首次报道了 p19 与 p40 结合形成 IL-23，从分子层面将 IL-23 从 IL-12 的阴影中剥离出来，是该领域的基石文献。

[2] Cua DJ, et al. (2003). Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain. Nature.
[学术点评]：颠覆性发现。利用 p19 和 p35 敲除小鼠模型，首次证明是 IL-23 而非 IL-12 驱动了自身免疫性脑脊髓炎 (EAE)，彻底改变了我们对 Th1/Th17 致病性的理解。

[3] Langrish CL, et al. (2005). IL-23 drives a pathogenic T cell population that induces autoimmune inflammation. Journal of Experimental Medicine.
[学术点评]：致病性定义。明确了 IL-23 的功能是扩增并维持致病性 Th17 细胞（产生 IL-17 和 IL-6），而非简单的诱导分化。

[4] Gordon KB, et al. (2016). Phase 3 Trials of Guselkumab in Psoriatic Arthritis. New England Journal of Medicine.
[学术点评]：临床验证。VOYAGE 试验确立了靶向 p19（古塞奇尤单抗）在银屑病治疗中的高效性，标志着自身免疫病治疗进入了“精准靶向 IL-23”的时代。

[5] Duvallet E, et al. (2011). Interleukin-23: a key cytokine in inflammatory diseases. Annals of Medicine.
[学术点评]：综述与展望。系统总结了 SNP 遗传学证据与临床表型的联系，特别是在强直性脊柱炎和克罗恩病中 IL-23R 变异的关键作用。

       🌐 IL-23 信号轴与全景图谱
       Interactome Network

               🧬 分子家族

               <a href="#" style="color: #334155; text-decoration: none; font-weight: 600;">IL-12</a> | 
               <a href="#" style="color: #334155; text-decoration: none;">IL-27</a> | 
               <a href="#" style="color: #334155; text-decoration: none;">IL-35</a>

               p40亚基 + 
               p19亚基

               ⚡ 信号转导

               受体: IL-23R / IL-12Rβ1

               激酶: JAK2 / TYK2

               核心转录: <a href="#" style="color: #047857; text-decoration: none; font-weight: bold; background: #d1fae5; padding: 0 4px;">STAT3</a> / RORγt

               💊 靶向疗法

               抗p40: <a href="#" style="color: #334155; text-decoration: none;">乌司奴单抗</a>

               抗p19: <a href="#" style="color: #be185d; text-decoration: none; font-weight: bold;">古塞奇尤单抗</a>

                <a href="#" style="color: #334155; text-decoration: none;">瑞莎珠单抗</a> / 替德利珠单抗

               🏥 临床病理

               银屑病 (Psoriasis)

               银屑病关节炎 (PsA)

               克罗恩病 (CD)

               强直性脊柱炎 (AS)

       Related Pathway: <a href="#" style="color: #475569; text-decoration: underline;">Th17 Differentiation Axis</a>