“嵌合抗原受体”的版本间的差异

来自医学百科
 
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<div style="padding: 20px 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">
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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">
  
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     <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1px solid #cbd5e1; padding-bottom: 20px;">
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     <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
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        <h1 style="margin: 0 0 15px 0; font-size: 2em; color: #0f172a;">嵌合抗原受体 (CAR)</h1>
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         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
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         <p style="font-size: 1.1em; margin: 0; color: #334155; text-align: justify;">
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             [cite_start]<strong>嵌合抗原受体</strong>（<strong>Chimeric Antigen Receptor</strong>，简称 <strong>CAR</strong>），是一种经基因工程重组的合成受体分子，旨在赋予免疫效应细胞（主要是 <strong>[[T细胞]]</strong>，近年扩展至 <strong>[[NK细胞]]</strong> 和巨噬细胞）以非 MHC（主要组织相容性复合体）限制性的方式特异性识别并杀伤肿瘤细胞的能力 [cite: 61, 62][cite_start]。CAR 分子通常由胞外抗原结合域（如 <strong>[[scFv]]</strong> 或 <strong>[[VHH]]</strong>）、跨膜域及胞内信号转导域串联组成 [cite: 142][cite_start]。作为 <strong>[[过继性细胞治疗]]</strong> (ACT) 的核心技术，CAR-T 疗法已在血液肿瘤中取得突破性进展，目前正通过引入纳米抗体等策略攻克实体瘤治疗瓶颈 [cite: 63, 72, 73]。
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             [cite_start]<strong>嵌合抗原受体</strong>（<strong>Chimeric Antigen Receptor</strong>，简称 <strong>CAR</strong>），是一种经基因工程合成的人工受体分子，旨在赋予免疫效应细胞（主要是 <strong>[[T细胞]]</strong>，近年扩展至 <strong>[[NK细胞]]</strong> 和巨噬细胞）以非 MHC（主要组织相容性复合体）限制性的方式特异性识别并杀伤肿瘤细胞的能力 [cite: 61, 62][cite_start]。CAR 分子通常由胞外抗原结合域（如 <strong>[[scFv]]</strong> 或 <strong>[[VHH]]</strong>）、跨膜域及胞内信号转导域串联组成。作为 <strong>[[过继性细胞治疗]]</strong> (ACT) 的核心技术，CAR-T 疗法已在血液肿瘤中取得突破性进展，目前正通过引入纳米抗体等策略攻克实体瘤治疗瓶颈 [cite: 39, 40]。
 
 
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         </p>
 
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     </div>
  
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     <div class="medical-infobox mw-collapsible" style="width: 100%; max-width: 320px; float: right; margin: 0 0 20px 25px; border: 1px solid #bae6fd; border-radius: 8px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 4px 15px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden; clear: right;">
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     <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
 
          
 
          
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         <div style="padding: 12px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; font-weight: bold; border-bottom: 1px solid #bae6fd;">
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         <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
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             嵌合抗原受体 (CAR)
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            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">嵌合抗原受体 (CAR)</div>
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             <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">(点击展开)</div>
 
         </div>
 
         </div>
 
          
 
          
 
         <div class="mw-collapsible-content">
 
         <div class="mw-collapsible-content">
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             <div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">
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             <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
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                 <div style="background-color: #ffffff; border: 1px dashed #cbd5e1; border-radius: 8px; padding: 15px; color: #94a3b8; font-size: 12px;">
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                 <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
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                    [[Image:CAR_Structure_Diagram]]<br>
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                    (CAR分子结构示意图)
 
 
                 </div>
 
                 </div>
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                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">合成生物学设计的受体</div>
 
             </div>
 
             </div>
  
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             <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; font-size: 0.9em;">
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             <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
 
                 <tr>
 
                 <tr>
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                     <td style="padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; font-weight: 600; width: 35%;">英文全称</td>
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                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">英文全称</th>
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                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">Chimeric Antigen Receptor</td>
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                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">Chimeric Antigen Receptor</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
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                     <td style="padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; font-weight: 600;">核心功能</td>
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                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">核心功能</th>
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                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">重定向免疫细胞特异性</td>
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                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">重定向免疫细胞特异性</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
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                     <td style="padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; font-weight: 600;">关键组件</td>
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                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">关键组件</th>
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                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">scFv/VHH, OX40, CD3ζ</td>
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                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">scFv/VHH, OX40/4-1BB, CD3ζ</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
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                     <td style="padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; font-weight: 600;">识别机制</td>
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                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">识别机制</th>
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                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">抗原-抗体结合</td>
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                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">抗原-抗体结合 (非MHC依赖)</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <td style="padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; font-weight: 600;">载体细胞</td>
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                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">应用载体</th>
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                     <td style="padding: 8px 12px; color: #b91c1c; font-weight: bold;">[[T细胞]], [[NK细胞]]</td>
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                     <td style="padding: 6px 12px; color: #b91c1c; font-weight: bold;">[[T细胞]], [[NK细胞]]</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
             </table>
 
             </table>
第47行： 第47行：
 
     </div>
 
     </div>
  
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     <h2 style="border-left: 5px solid #0f172a; padding-left: 15px; margin-top: 40px; color: #0f172a; font-size: 1.4em;">结构域详解 (Structure Modules)</h2>
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     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">结构域详解 (Structure Modules)</h2>
 
      
 
      
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
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         CAR 的设计遵循高度模块化的原则，主要由以下三个部分串联组成：
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         [cite_start]CAR 的设计遵循高度模块化的原则，主要由以下三个部分串联组成 [cite: 142]：
 
     </p>
 
     </p>
 
      
 
      
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     <div style="margin-bottom: 20px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; background-color: #ffffff;">
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     <div style="margin-bottom: 25px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 20px; background-color: #ffffff;">
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         <h3 style="margin: 0 0 10px 0; color: #1e40af; font-size: 1.1em; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; padding-bottom: 8px;">1. 胞外抗原结合域 (Ectodomain)</h3>
+
         <h3 style="margin-top: 0; color: #1e40af; font-size: 1.1em; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">1. 胞外抗原结合域 (Ectodomain)</h3>
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         <p style="margin: 0; text-align: justify; color: #334155;">
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         <p style="text-align: justify; color: #334155;">
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             负责识别肿瘤表面特定抗原。
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             负责识别肿瘤表面特定抗原，决定了CAR的特异性。
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             [cite_start]<br>● <strong>传统设计：</strong> 使用单克隆抗体的单链可变片段（<strong>[[scFv]]</strong>）。缺点是尺寸较大且易聚集，限制了其在实体瘤基质中的穿透力 [cite: 72]。
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             [cite_start]<br><strong>传统设计：</strong> 使用单克隆抗体的单链可变片段（<strong>[[scFv]]</strong>）。由于其尺寸较大（结构复杂）且易聚集，可能在实体瘤基质中渗透受阻，并增加免疫原性 [cite: 72]。
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             [cite_start]<br>● <strong>最新进展：</strong> 使用纳米抗体（<strong>[[VHH]]</strong>）。VHH 分子量仅约 15kDa，具有更强的组织穿透力、稳定性和低免疫原性 [cite: 73, 75][cite_start]。2026年的研究显示，基于人源化 VHH 构建的 CAR-T 细胞在胰腺癌模型中展现出优于 scFv 的疗效 [cite: 40, 47]。
+
             [cite_start]<br><strong>最新进展：</strong> 使用纳米抗体（<strong>[[VHH]]</strong>）。VHH 分子量仅约 15kDa，具有更强的组织穿透力、稳定性和低免疫原性 [cite: 73, 75][cite_start]。2026年的研究显示，基于人源化 VHH 构建的 CAR-T 细胞在胰腺癌模型中展现出优于 scFv 的疗效 [cite: 77, 81]。
 
         </p>
 
         </p>
 
     </div>
 
     </div>
  
−
     <div style="margin-bottom: 20px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; background-color: #f8fafc;">
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     <div style="margin-bottom: 25px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 20px; background-color: #f8fafc;">
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         <h3 style="margin: 0 0 10px 0; color: #0f172a; font-size: 1.1em; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 8px;">2. 跨膜与铰链区 (Hinge & TM)</h3>
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         <h3 style="margin-top: 0; color: #0f172a; font-size: 1.1em; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">2. 跨膜与铰链区 (Hinge & TM)</h3>
−
         <p style="margin: 0; text-align: justify; color: #334155;">
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         <p style="text-align: justify; color: #334155;">
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             [cite_start]通常源自 CD8α 或 CD28 分子。它连接胞外和胞内域，提供受体在细胞膜上的柔韧性，直接影响 CAR 与抗原结合的构象和效率 [cite: 142]。
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             [cite_start]通常源自 CD8α 或 CD28 分子（例如 CD80 铰链和 CD8 跨膜区）[cite: 142]。它连接胞外和胞内域，提供受体在细胞膜上的柔韧性，直接影响 CAR 与抗原结合的构象和效率。
 
         </p>
 
         </p>
 
     </div>
 
     </div>
  
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     <div style="margin-bottom: 20px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; background-color: #ffffff;">
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     <div style="margin-bottom: 25px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 20px; background-color: #ffffff;">
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         <h3 style="margin: 0 0 10px 0; color: #b91c1c; font-size: 1.1em; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; padding-bottom: 8px;">3. 胞内信号转导域 (Endodomain)</h3>
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         <h3 style="margin-top: 0; color: #b91c1c; font-size: 1.1em; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">3. 胞内信号转导域 (Endodomain)</h3>
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         <p style="margin: 0; text-align: justify; color: #334155;">
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         <p style="text-align: justify; color: #334155;">
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             模拟 T 细胞活化的双信号系统：
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             [cite_start]模拟 T 细胞活化的双信号系统 [cite: 142]：
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             [cite_start]<br>● <strong>信号 1 (激活)：</strong> <strong>[[CD3ζ]]</strong> 链，提供 T 细胞活化的主信号 [cite: 142]。
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             <br><strong>信号 1 (激活)：</strong> <strong>[[CD3ζ]]</strong> 链，提供 T 细胞活化的主信号。
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             [cite_start]<br>● <strong>信号 2 (共刺激)：</strong> 如 <strong>[[4-1BB]]</strong> 或 <strong>[[OX40]]</strong>。共刺激域对于 T 细胞的增殖及细胞因子分泌至关重要。最新 VHH-CAR 设计中通过引入 OX40 显著增强了抗肿瘤活性 [cite: 142, 440]。
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             [cite_start]<br><strong>信号 2 (共刺激)：</strong> 如 <strong>[[4-1BB]]</strong> (CD137) 或 <strong>[[OX40]]</strong> (CD134)。共刺激域对于 T 细胞的增殖、存活及细胞因子分泌至关重要 [cite: 787][cite_start]。最新 VHH-CAR 设计中通过引入 OX40 显著增强了抗肿瘤活性 [cite: 142]。
 
         </p>
 
         </p>
 
     </div>
 
     </div>
  
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     <h2 style="border-left: 5px solid #0f172a; padding-left: 15px; margin-top: 40px; color: #0f172a; font-size: 1.4em;">临床挑战与未来 (Challenges & Future)</h2>
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     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床挑战与不良反应 (Challenges & Toxicities)</h2>
  
−
     <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; margin-bottom: 20px; border: 1px solid #cbd5e1;">
+
     <div style="margin-bottom: 25px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 20px; background-color: #fff1f2;">
−
        <tr style="background-color: #f1f5f9;">
+
        <h3 style="margin-top: 0; color: #be123c; font-size: 1.1em; border-bottom: 1px solid #fecdd3; padding-bottom: 10px;">主要不良反应</h3>
−
            <th style="padding: 10px; text-align: left; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 30%;">挑战维度</th>
+
        <ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155;">
−
            <th style="padding: 10px; text-align: left; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">具体问题</th>
+
             <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[细胞因子释放综合征]] (CRS)：</strong> 由于 CAR-T 细胞大量激活释放 IFN-γ, TNF-α 等因子引起。轻者发热，重者可致多器官衰竭。</li>
−
            <th style="padding: 10px; text-align: left; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">解决方案 (Future)</th>
+
             <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>神经毒性 (ICANS)：</strong> 表现为意识混乱、失语等，机制尚不完全明确。</li>
−
        </tr>
+
         </ul>
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        <tr>
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     </div>
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            <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">实体瘤渗透</td>
 
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            [cite_start]<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">PDAC 等肿瘤具有致密基质，传统 scFv CAR 难以进入深部 [cite: 63, 72]。</td>
 
−
            [cite_start]<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>VHH-CAR</strong>：利用纳米抗体小尺寸优势克服物理屏障 [cite: 73, 75]。</td>
 
−
        </tr>
 
−
        <tr>
 
−
            <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">靶向毒性</td>
 
−
            <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">“脱靶”效应可能导致正常组织损伤。</td>
 
−
             [cite_start]<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">选择高特异性靶点，如 <strong>[[Claudin 18.2]]</strong> [cite: 64, 65]。</td>
 
−
        </tr>
 
−
        <tr>
 
−
             <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">免疫排斥</td>
 
−
            [cite_start]<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">鼠源性 CAR 可能诱导宿主抗药抗体 (ADA) [cite: 120]。</td>
 
−
            [cite_start]<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>人源化改造</strong> (Humanization) [cite: 44, 45]。</td>
 
−
         </tr>
 
−
     </table>
 
  
−
     <div style="margin-top: 50px; background-color: #f8fafc; padding: 20px; border-radius: 8px; border-top: 3px solid #0f172a;">
+
     <div style="margin-bottom: 25px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 20px; background-color: #fefce8;">
−
         <h3 style="margin-top: 0; color: #0f172a; font-size: 1.2em;">参考文献 (References)</h3>
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         <h3 style="margin-top: 0; color: #854d0e; font-size: 1.1em; border-bottom: 1px solid #fef08a; padding-bottom: 10px;">实体瘤治疗瓶颈</h3>
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+
         <ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155;">
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         <div style="margin-bottom: 15px; padding-bottom: 10px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">
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             [cite_start]<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>物理屏障：</strong> 实体瘤（如胰腺癌）具有致密的纤维基质，传统 CAR-T 难以浸润 [cite: 72]。</li>
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             <span style="font-weight: bold; color: #334155;">[1] Xing Y, Shi G, Li Z, et al. (2026).</span>  
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             [cite_start]<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>免疫抑制微环境 (TME)：</strong> 肿瘤微环境中的抑制性细胞和因子会耗竭 CAR-T 细胞的功能 [cite: 731]。</li>
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            <em>VHH-based CAR-T cells targeting Claudin 18.2 show high efficacy in pancreatic cancer models.</em>  
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             [cite_start]<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>靶点选择：</strong> 缺乏肿瘤特异性靶点可能导致严重的“脱靶”毒性。CLDN18.2 因其高度的肿瘤特异性表达而被视为理想靶点 [cite: 65, 66]。</li>
−
             <strong>Frontiers in Immunology</strong>, 16:1638585.
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        </ul>
−
             <div style="margin-top: 5px; color: #64748b; font-size: 0.9em; background-color: #edf2f7; padding: 5px 10px; border-radius: 4px;">
+
    </div>
−
                [cite_start]<strong>[核心文献]</strong> 本词条关于 VHH-CAR 结构优势（小分子量、高渗透性）及在胰腺癌中疗效的主要数据来源 [cite: 26, 27, 28]。
 
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            </div>
 
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        </div>
 
  
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        <div style="margin-bottom: 15px; padding-bottom: 10px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">
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    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">未来发展方向 (Future Directions)</h2>
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            <span style="font-weight: bold; color: #334155;">[2] Ingram JR, Schmidt FI, Ploegh HL. (2018).</span>  
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            <em>Exploiting nanobodies' singular traits.</em>
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    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
−
            <strong>Annu Rev Immunol.</strong>, 36:695-715.
+
        为克服上述局限，下一代 CAR 技术正朝着以下方向发展：
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            <div style="margin-top: 5px; color: #64748b; font-size: 0.9em; background-color: #edf2f7; padding: 5px 10px; border-radius: 4px;">
+
    </p>
−
                [cite_start]<strong>[学术综述]</strong> 权威综述，详细阐述了纳米抗体（VHH）相比传统抗体的独特生化特性 [cite: 772]。
+
    <ul style="margin: 10px 0 20px 20px; color: #334155;">
−
            </div>
+
        [cite_start]<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>VHH-CAR (纳米抗体CAR)：</strong> 利用 VHH 小尺寸和高稳定性，增强对实体瘤的渗透。研究已证实靶向 CLDN18.2 的 VHH-CAR-T 疗效优异 [cite: 47, 56]。</li>
−
        </div>
+
        [cite_start]<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>CAR-NK 细胞：</strong> NK 细胞具有非特异性杀伤能力且不引起 GvHD，适合开发“现货型”(Off-the-shelf) 通用产品 [cite: 641, 644]。</li>
 +
        [cite_start]<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>多靶点与装甲型 CAR：</strong> 串联双靶点或分泌 IL-15 等细胞因子（TRUCKs），以防止抗原逃逸并改善 TME [cite: 440, 652]。</li>
 +
    </ul>
  
−
        <div style="margin-bottom: 15px; padding-bottom: 10px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">
+
    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
−
            <span style="font-weight: bold; color: #334155;">[3] Maalej KM, et al. (2023).</span>  
+
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">参考文献 (References)</span>
−
             <em>CAR-cell therapy in the era of solid tumor treatment: current challenges and emerging therapeutic advances.</em>  
+
       
−
             <strong>Mol Cancer.</strong>, 22:20.
+
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
−
            <div style="margin-top: 5px; color: #64748b; font-size: 0.9em; background-color: #edf2f7; padding: 5px 10px; border-radius: 4px;">
+
             [1] <strong>[Academic Review]</strong> Zhang X, Zhu L, Zhang H, et al. CAR-T cell therapy in hematological Malignancies: current opportunities and challenges. <em>Front Immunol</em>. 2022;13:927153. [cite_start]<span style="color: #64748b; font-size: 0.9em;"> (关于CAR-T在血液瘤和实体瘤中的机遇与挑战的综述)</span> [cite: 733]
−
                [cite_start]<strong>[领域挑战]</strong> 系统总结了 CAR-T 治疗实体瘤面临的微环境抑制和靶点选择难题 [cite: 739, 740]。
+
        </p>
−
            </div>
+
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
−
         </div>
+
             [2] <strong>[Clinical Milestone]</strong> Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, et al. Tisagenlecleucel in children and young adults with B-cell lymphoblastic leukemia. <em>N Engl J Med</em>. 2018;378:439-48. [cite_start]<span style="color: #64748b; font-size: 0.9em;"> (CAR-T治疗ALL的里程碑式临床研究)</span> [cite: 737]
 +
        </p>
 +
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 +
            [3] <strong>[Long-term Data]</strong> Cappell KM, Kochenderfer JN. Long-term outcomes following CAR-T cell therapy: what we know so far. <em>Nat Rev Clin Oncol</em>. 2023;20:359-71. [cite_start]<span style="color: #64748b; font-size: 0.9em;"> (关于CAR-T疗法长期疗效和安全性的权威综述)</span> [cite: 834]
 +
        </p>
 +
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 +
            [4] <strong>[Latest Research]</strong> Xing Y, Shi G, Li Z, et al. VHH-based CAR-T cells targeting Claudin 18.2 show high efficacy in pancreatic cancer models. <em>Front Immunol</em>. 2026;16:1638585. [cite_start]<span style="color: #64748b; font-size: 0.9em;"> (本词条核心数据来源：VHH-CAR-T在胰腺癌中的最新应用)</span> [cite: 25, 26, 27, 28]
 +
         </p>
 
     </div>
 
     </div>
  
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     <div style="margin-top: 40px; border: 1px solid #cbd5e1; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.9em;">
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         <div style="background-color: #f1f5f9; padding: 10px; text-align: center; font-weight: bold; color: #1e40af; border-bottom: 1px solid #cbd5e1;">
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         <div style="display: flex; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
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         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
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            <div style="width: 100px; background-color: #f8fafc; padding: 10px; font-weight: 600; color: #334155; border-right: 1px solid #f1f5f9;">上级概念</div>
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            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
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            <div style="padding: 10px; color: #0f172a;">[[免疫疗法]], [[合成生物学]]</div>
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                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">上级概念</td>
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        </div>
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                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[免疫疗法]] (Immunotherapy) • [[合成生物学]]</td>
−
        <div style="display: flex; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
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            </tr>
−
            <div style="width: 100px; background-color: #f8fafc; padding: 10px; font-weight: 600; color: #334155; border-right: 1px solid #f1f5f9;">核心应用</div>
+
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
−
            <div style="padding: 10px; color: #0f172a;">[[CAR-T]], [[CAR-NK]], [[CAR-M]]</div>
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                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">核心应用</td>
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        </div>
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                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[CAR-T]] • [[CAR-NK]] • [[CAR-M]] (巨噬细胞)</td>
−
        <div style="display: flex;">
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            </tr>
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            <div style="width: 100px; background-color: #f8fafc; padding: 10px; font-weight: 600; color: #334155; border-right: 1px solid #f1f5f9;">下一代技术</div>
+
            <tr>
−
            <div style="padding: 10px; color: #0f172a;">[[VHH-CAR]] (纳米抗体CAR), [[通用型CAR]] (UCAR)</div>
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                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">下一代方向</td>
−
         </div>
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                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[VHH-CAR]] (纳米抗体CAR) • [[通用型CAR]] (UCAR)</td>
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            </tr>
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         </table>
 
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2026年1月4日 (日) 10:23的最新版本

[cite_start]嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor，简称 CAR），是一种经基因工程重组的合成受体分子，旨在赋予免疫效应细胞（主要是 T细胞，近年扩展至 NK细胞 和巨噬细胞）以非 MHC（主要组织相容性复合体）限制性的方式特异性识别并杀伤肿瘤细胞的能力 [cite: 61, 62][cite_start]。CAR 分子通常由胞外抗原结合域（如 scFv 或 VHH）、跨膜域及胞内信号转导域串联组成 [cite: 142][cite_start]。作为 过继性细胞治疗 (ACT) 的核心技术，CAR-T 疗法已在血液肿瘤中取得突破性进展，目前正通过引入纳米抗体等策略攻克实体瘤治疗瓶颈 [cite: 63, 72, 73]。

嵌合抗原受体 (CAR)
(点击展开)
合成生物学设计的受体
英文全称 Chimeric Antigen Receptor
核心功能 重定向免疫细胞特异性
关键组件 scFv/VHH, OX40/4-1BB, CD3ζ
识别机制 抗原-抗体结合 (非MHC依赖)
应用载体 T细胞, NK细胞

结构域详解 (Structure Modules)

[cite_start]CAR 的设计遵循高度模块化的原则，主要由以下三个部分串联组成 [cite: 142]：

1. 胞外抗原结合域 (Ectodomain)

负责识别肿瘤表面特定抗原，决定了CAR的特异性。 [cite_start]
传统设计： 使用单克隆抗体的单链可变片段（scFv）。由于其尺寸较大（结构复杂）且易聚集，可能在实体瘤基质中渗透受阻，并增加免疫原性 [cite: 72]。 [cite_start]
最新进展： 使用纳米抗体（VHH）。VHH 分子量仅约 15kDa，具有更强的组织穿透力、稳定性和低免疫原性 [cite: 73, 75][cite_start]。2026年的研究显示，基于人源化 VHH 构建的 CAR-T 细胞在胰腺癌模型中展现出优于 scFv 的疗效 [cite: 77, 81]。

2. 跨膜与铰链区 (Hinge & TM)

[cite_start]通常源自 CD8α 或 CD28 分子（例如 CD80 铰链和 CD8 跨膜区）[cite: 142]。它连接胞外和胞内域，提供受体在细胞膜上的柔韧性，直接影响 CAR 与抗原结合的构象和效率。

3. 胞内信号转导域 (Endodomain)

[cite_start]模拟 T 细胞活化的双信号系统 [cite: 142]：
信号 1 (激活)： CD3ζ 链，提供 T 细胞活化的主信号。 [cite_start]
信号 2 (共刺激)： 如 4-1BB (CD137) 或 OX40 (CD134)。共刺激域对于 T 细胞的增殖、存活及细胞因子分泌至关重要 [cite: 787][cite_start]。最新 VHH-CAR 设计中通过引入 OX40 显著增强了抗肿瘤活性 [cite: 142]。

临床挑战与不良反应 (Challenges & Toxicities)

主要不良反应

  • 细胞因子释放综合征 (CRS)： 由于 CAR-T 细胞大量激活释放 IFN-γ, TNF-α 等因子引起。轻者发热，重者可致多器官衰竭。
  • 神经毒性 (ICANS)： 表现为意识混乱、失语等，机制尚不完全明确。

实体瘤治疗瓶颈

    [cite_start]
  • 物理屏障： 实体瘤（如胰腺癌）具有致密的纤维基质，传统 CAR-T 难以浸润 [cite: 72]。
    • [cite_start]
  • 免疫抑制微环境 (TME)： 肿瘤微环境中的抑制性细胞和因子会耗竭 CAR-T 细胞的功能 [cite: 731]。
    • [cite_start]
  • 靶点选择： 缺乏肿瘤特异性靶点可能导致严重的“脱靶”毒性。CLDN18.2 因其高度的肿瘤特异性表达而被视为理想靶点 [cite: 65, 66]。

未来发展方向 (Future Directions)

为克服上述局限，下一代 CAR 技术正朝着以下方向发展：

    [cite_start]
  • VHH-CAR (纳米抗体CAR)： 利用 VHH 小尺寸和高稳定性，增强对实体瘤的渗透。研究已证实靶向 CLDN18.2 的 VHH-CAR-T 疗效优异 [cite: 47, 56]。
    • [cite_start]
  • CAR-NK 细胞： NK 细胞具有非特异性杀伤能力且不引起 GvHD，适合开发“现货型”(Off-the-shelf) 通用产品 [cite: 641, 644]。
    • [cite_start]
  • 多靶点与装甲型 CAR： 串联双靶点或分泌 IL-15 等细胞因子（TRUCKs），以防止抗原逃逸并改善 TME [cite: 440, 652]。
       参考文献 (References)

[1] [Academic Review] Zhang X, Zhu L, Zhang H, et al. CAR-T cell therapy in hematological Malignancies: current opportunities and challenges. Front Immunol. 2022;13:927153. [cite_start] (关于CAR-T在血液瘤和实体瘤中的机遇与挑战的综述) [cite: 733]

[2] [Clinical Milestone] Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, et al. Tisagenlecleucel in children and young adults with B-cell lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2018;378:439-48. [cite_start] (CAR-T治疗ALL的里程碑式临床研究) [cite: 737]

[3] [Long-term Data] Cappell KM, Kochenderfer JN. Long-term outcomes following CAR-T cell therapy: what we know so far. Nat Rev Clin Oncol. 2023;20:359-71. [cite_start] (关于CAR-T疗法长期疗效和安全性的权威综述) [cite: 834]

[4] [Latest Research] Xing Y, Shi G, Li Z, et al. VHH-based CAR-T cells targeting Claudin 18.2 show high efficacy in pancreatic cancer models. Front Immunol. 2026;16:1638585. [cite_start] (本词条核心数据来源：VHH-CAR-T在胰腺癌中的最新应用) [cite: 25, 26, 27, 28] 

           医学知识图谱 · 导航
上级概念 免疫疗法 (Immunotherapy) • 合成生物学
核心应用 CAR-T • CAR-NK • CAR-M (巨噬细胞)
下一代方向 VHH-CAR (纳米抗体CAR) • 通用型CAR (UCAR)
取自“https://www.yiliao.com/index.php?title=嵌合抗原受体&oldid=312680”