“超进展”的版本间的差异

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         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
 
         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
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             <strong>超进展</strong> (Hyperprogressive Disease, <strong>HPD</strong>) 是一种与<strong>[[免疫检查点抑制剂]]</strong> (ICI) 治疗相关的反常临床现象，表现为治疗后肿瘤生长动力学发生戏剧性的加速，导致患者病情急剧恶化和生存期显著缩短。与传统的“原发性耐药”不同，HPD 的核心特征是<strong>[[肿瘤生长速率]]</strong> (TGR) 较治疗前显著增加（通常增加 ≥50% 或 ≥2倍）。HPD 在非小细胞肺癌、头颈部鳞癌和胃癌中较为常见，发生率约为 4% 至 29%。其分子机制尚未完全阐明，但<strong>[[MDM2扩增]]</strong>、<strong>[[EGFR突变]]</strong>以及巨噬细胞的 Fc 受体介导效应被认为是关键驱动因素。临床上，必须将 HPD 与<strong>[[假性进展]]</strong> (Pseudoprogression) 严格区分，前者需立即停药，后者则应继续治疗。
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             <strong>超进展</strong> (Hyperprogressive Disease, <strong>HPD</strong>) 是一种与<strong>[[免疫检查点抑制剂]]</strong> (ICI) 治疗相关的反常临床现象，表现为治疗后肿瘤生长速率 (TGR) 较治疗前显著增加（通常增加 ≥50% 或 ≥2倍），导致患者生存期急剧缩短。HPD 的发生与特定的基因组改变密切相关。目前临床共识已将 <strong>[[MDM2]]/[[MDM4]]扩增</strong> 确立为 HPD 的<strong>独立预测因子</strong>。对于 <strong>[[EGFR]]突变</strong>，虽然其主要表现为严重的<strong>[[原发性耐药]]</strong>（无效），但约 20% 的患者仍可观察到 HPD 现象，因此二者均被列入免疫单药治疗的<strong>“黑名单”</strong>。在启动免疫治疗前进行 <strong>[[NGS基因检测]]</strong> 是规避这一灾难性事件的关键。
 
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             <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
 
             <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">现象分类</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">核心定义</th>
−
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">免疫治疗不良事件 (irAE)</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">TGR 增加 ≥ 50%</td>
−
                </tr>
 
−
                <tr>
 
−
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">关联药物</th>
 
−
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">[[PD-1抑制剂]] > [[PD-L1抑制剂]] > CTLA-4</td>
 
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
 
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">高危基因</th>
 
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">高危基因</th>
−
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>MDM2扩增</strong>, <strong>MDM4</strong>, <strong>EGFR</strong></td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>MDM2扩增</strong>, <strong>EGFR</strong></td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
 
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">发生率</th>
 
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">发生率</th>
−
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">4% - 29% (因癌种而异)</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">4% - 29%</td>
−
                </tr>
 
−
                <tr>
 
−
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">核心指标</th>
 
−
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[TGK]] Ratio ≥ 2<br>[[TGR]] 增加 ≥ 50%</td>
 
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
 
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">高发人群</th>
 
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">高发人群</th>
−
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">高龄 (>65岁), 转移负荷大</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">高龄 (>65岁)</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">预后影响</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">处理原则</th>
−
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">OS 显著缩短 (< 3个月)</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>立即停药</strong></td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
−
                <tr>
+
                <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">处理原则</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">鉴别诊断</th>
−
                     <td style="padding: 6px 12px; color: #b91c1c;"><strong>立即停药</strong></td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; color: #1e40af;">[[假性进展]] (PsPD)</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
             </table>
 
             </table>
第59行： 第51行：
 
     </div>
 
     </div>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：免疫系统的“叛变”</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">基因警示：免疫治疗“黑名单” (ICI Blacklist)</h2>
 
      
 
      
−
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
+
     <p style="margin: 15px 0; color: #334155;">
−
         HPD 的发生是多因素的，目前主流假说认为它涉及免疫微环境的异常重塑和特定癌基因的代偿性激活。
+
         以下基因变异通常提示免疫单药治疗<strong>无效</strong>或<strong>有害</strong>，临床应尽量避免使用或需联合其他疗法。
 
     </p>
 
     </p>
  
−
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
+
     <div style="overflow-x: auto; margin: 20px 0;">
−
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>Fc 受体介导的巨噬细胞重编程：</strong>
+
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
−
             <br>许多 PD-1 抗体（如 IgG4 骨架）仍保留与 FcγR 的弱结合力。在 HPD 患者中，抗体可能通过 Fc 段与肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 上的 <strong>[[Fcγ受体]]</strong> 结合，诱导巨噬细胞向免疫抑制型 (<strong>[[M2型]]</strong>) 极化，释放 IL-10 和 VEGF，反而促进了肿瘤血管生成和生长。</li>
+
            <tr style="background-color: #f1f5f9; border-bottom: 2px solid #0f172a; color: #334155;">
−
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>癌基因 MDM2/MDM4 扩增：</strong>
+
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; width: 20%;">风险基因</th>
−
             <br><strong>[[MDM2]]</strong> 扩增的肿瘤通常伴随 p53 功能丧失。PD-1 阻断可能通过干扰干扰素 (IFN-γ) 通路，异常上调 MDM2 的表达，进而彻底抑制 p53 的抑癌功能，导致肿瘤爆发性生长。这解释了为何 MDM2 扩增患者禁用 ICI。</li>
+
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; width: 15%;">风险等级</th>
−
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>代偿性检查点上调：</strong>
+
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; width: 40%;">核心机制</th>
−
             <br>阻断 PD-1 可能导致效应 T 细胞发生“耗竭代偿”，迅速上调其他抑制性受体（如 <strong>[[TIM-3]]</strong>, <strong>[[LAG-3]]</strong>），导致更深层的免疫抑制。</li>
+
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; width: 25%;">临床建议</th>
−
    </ul>
+
            </tr>
−
     [[Image:HPD_mechanism_macrophage_MDM2.png|100px|Fc受体与MDM2扩增机制]]
+
             <tr>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: bold;">[[MDM2]] / [[MDM4]]<br><span style="font-weight:normal; font-size:0.9em; color:#64748b;">(扩增)</span></td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #b91c1c; font-weight: bold;">极高 (HPD)</td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">IFN-γ 诱导 MDM2 过表达，彻底降解 p53，导致肿瘤爆发。</td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #b91c1c;"><strong>绝对禁忌</strong><br>转为化疗/靶向</td>
 +
            </tr>
 +
             <tr>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: bold;">[[EGFR]]<br><span style="font-weight:normal; font-size:0.9em; color:#64748b;">(驱动突变)</span></td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #c2410c; font-weight: bold;">高 (耐药+HPD)</td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">免疫微环境呈“荒漠型”；Fc受体介导促癌信号。</td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #c2410c;"><strong>首选 TKI</strong><br>耐药后选化疗</td>
 +
            </tr>
 +
             <tr>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: bold;">[[STK11]] / [[KEAP1]]<br><span style="font-weight:normal; font-size:0.9em; color:#64748b;">(共突变)</span></td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0369a1; font-weight: bold;">中 (原发耐药)</td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">缺乏 CD8+ T 细胞浸润（冷肿瘤），免疫反应率极低。</td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">避免单药<br>考虑联合方案</td>
 +
            </tr>
 +
        </table>
 +
     </div>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床鉴别：真伪进展之辨</h2>
+
     <div style="background-color: #fff7ed; border: 1px solid #fdba74; border-radius: 8px; padding: 15px 20px; margin: 25px 0;">
−
    <div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
+
        <h3 style="margin-top: 0; color: #c2410c; font-size: 1.1em; display: flex; align-items: center;">
−
        <h3 style="margin-top: 0; color: #1e40af; font-size: 1.1em;">生死攸关的判断</h3>
+
            <span style="font-size: 1.2em; margin-right: 8px;">⚖️</span> 专家辨析：EGFR 突变属于哪一级风险？
−
         <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
+
        </h3>
−
             临床最大的挑战在于区分 <strong>超进展 (HPD)</strong> 与 <strong>[[假性进展]] (Pseudoprogression)</strong>。前者是真实的恶化，需立即停药；后者是免疫细胞浸润引起的影像学“肿胀”，预后通常较好，需继续用药。
+
         <p style="margin-bottom: 10px; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
 +
             <strong>结论：属于“高危规避”范畴，但机制与 MDM2 不同。</strong>
 
         </p>
 
         </p>
 +
        <ul style="padding-left: 20px; color: #334155; font-size: 0.95em; margin: 0;">
 +
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>耐药是主旋律：</strong> 大多数 EGFR 突变患者对 PD-1/PD-L1 单药表现为<strong>[[原发性耐药]]</strong>（有效率 < 5%）。这是因为 EGFR 通路激活会导致 PD-L1 表达上调（虽然高表达，但是是假象），同时抑制 T 细胞募集，形成“免疫荒漠”。</li>
 +
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>HPD 是潜在风险：</strong> Kato 等人的研究指出，约 <strong>20%</strong> 的 EGFR 突变患者在免疫治疗后出现 HPD。虽然比例低于 MDM2 扩增（>50%），但考虑到 EGFR 患者本身可选的有效靶向药物众多，<strong>冒险使用免疫单药的获益-风险比极低</strong>。</li>
 +
            <li style="margin-bottom: 0;"><strong>临床决策：</strong> 无论是否发生 HPD，EGFR 突变患者在一线、二线治疗中均应优先使用 <strong>[[EGFR-TKI]]</strong>。TKI 耐药后，标准推荐是含铂双药化疗+抗血管生成，而非免疫单药。</li>
 +
        </ul>
 
     </div>
 
     </div>
  
−
     <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
+
    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">HPD vs PsPD：生死鉴别</h2>
−
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
+
   
 +
     <div style="overflow-x: auto; margin: 20px 0;">
 +
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
 
             <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
 
             <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 20%;">特征维度</th>
+
                 <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; width: 20%;">特征</th>
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #b91c1c; width: 40%;">超进展 (HPD)</th>
+
                 <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #b91c1c; width: 40%;">超进展 (HPD)</th>
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #15803d; width: 40%;">假性进展 (PsPD)</th>
+
                 <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #15803d; width: 40%;">假性进展 (PsPD)</th>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">临床症状</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: bold;">临床状态</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>显著恶化</strong> (PS评分下降)</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #fff1f2;"><strong>迅速恶化</strong>，疼痛加剧</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">通常稳定或改善</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #f0fdf4;"><strong>良好/稳定</strong>，无明显痛苦</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">发生时间</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: bold;">发生时间</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">非常早 (通常 < 8周)</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">极早 (< 8周)</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">可发生于任何时间 (通常 < 12周)</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">任意时间 (常见 12周内)</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">肿瘤动力学</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: bold;">液体活检 (ctDNA)</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">TGR 激增 (<strong>爆发式</strong>)</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>显著飙升</strong></td>
−
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">温和增大 (因炎性浸润)</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>显著下降</strong>或转阴</td>
−
            </tr>
 
−
            <tr>
 
−
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">ctDNA 水平</td>
 
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>显著升高</strong></td>
 
−
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">降低或检测不到</td>
 
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">处理策略</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: bold;">决策</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">立即停药，转为化疗</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #b91c1c; font-weight: bold;">立即停药，转化疗</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">继续治疗，密切随访 (4-8周复查)</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #15803d; font-weight: bold;">继续用药，4周复查</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
         </table>
 
         </table>
 
     </div>
 
     </div>
−
 
−
    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">应对与挽救策略</h2>
 
−
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
 
−
        一旦确诊或高度怀疑 HPD，必须采取果断措施，因为 HPD 患者如果不及时干预，中位生存期通常不足 3 个月。
 
−
    </p>
 
−
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
−
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>立即停用免疫药物：</strong>
 
−
            <br>这是首要原则。继续使用 ICI 只会加速死亡。</li>
 
−
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>挽救性化疗：</strong>
 
−
            <br>对于 HPD 患者，转为对该肿瘤类型的标准<strong>[[细胞毒性化疗]]</strong>（如紫杉醇、吉西他滨）往往能观察到较好的反应。有理论认为快速增殖的细胞对化疗更敏感。</li>
 
−
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>早期筛查与规避：</strong>
 
−
            <br>治疗前进行 NGS 检测。对于存在 <strong>[[MDM2扩增]]</strong>、<strong>[[EGFR突变]]</strong> (特别是无 T790M 突变) 或 <strong>[[DNMT3A]]</strong> 突变的患者，应谨慎使用或避免单药免疫治疗。</li>
 
−
    </ul>
 
  
 
     <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
 
     <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
第136行： 第137行：
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
             [1] <strong>Champiat S, et al. (2017).</strong> <em>Hyperprogressive Disease Is a New Pattern of Progression in Cancer Patients Treated With Anti-PD-1/PD-L1.</em> <strong>[[Clinical Cancer Research]]</strong>. 2017;23(8):1920-1928.<br>
 
             [1] <strong>Champiat S, et al. (2017).</strong> <em>Hyperprogressive Disease Is a New Pattern of Progression in Cancer Patients Treated With Anti-PD-1/PD-L1.</em> <strong>[[Clinical Cancer Research]]</strong>. 2017;23(8):1920-1928.<br>
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             <span style="color: #475569;">[学术点评]：现象定义。首次系统性定义了 HPD 现象，提出了 TGR (肿瘤生长速率) 的比较方法，并指出高龄是潜在风险因素。</span>
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             <span style="color: #475569;">[核心定义]：首次系统性定义了 HPD，提出了基于 TGR (肿瘤生长速率) 的评估标准，并指出高龄是独立风险因素。</span>
 
         </p>
 
         </p>
  
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
−
             [2] <strong>Kato S, et al. (2017).</strong> <em>Hyperprogressors after Immunotherapy: Analysis of Genomic Alterations Associated with Acceleration of Growth Rate.</em> <strong>[[Clinical Cancer Research]]</strong>. 2017;23(15):4242-4250.<br>
+
             [2] <strong>Kato S, et al. (2017).</strong> <em>Hyperprogressors after Immunotherapy: Analysis of Genomic Alterations Associated with Accelerated Growth Rate.</em> <strong>[[Clinical Cancer Research]]</strong>. 2017;23(15):4242-4250.<br>
−
             <span style="color: #475569;">[学术点评]：基因关联。开创性研究，揭示了 MDM2/MDM4 扩增及 EGFR 突变与 HPD 的强相关性，为临床筛选高危人群提供了分子标志物。</span>
+
             <span style="color: #475569;">[基因发现]：开创性研究，首次揭示 MDM2/4 扩增与 EGFR 突变是 HPD 的特异性基因组驱动因素，HPD发生率在 MDM2 扩增组高达 50% 以上。</span>
 
         </p>
 
         </p>
 
          
 
          
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
−
             [3] <strong>Lo Russo G, et al. (2019).</strong> <em>Antibody-Fc/FcR Interaction on Macrophages as a Mechanism for Hyperprogressive Disease in Non-small Cell Lung Cancer Subsequent to PD-1/PD-L1 Blockade.</em> <strong>[[Clinical Cancer Research]]</strong>. 2019;25(3):989-999.<br>
+
             [3] <strong>Singavi AK, et al. (2017).</strong> <em>Predictive biomarkers for hyperprogression (HP) in response to immune checkpoint inhibitors (ICI).</em> <strong>[[Annals of Oncology]]</strong>. 2017;28(suppl_5):v403-v427.<br>
−
             <span style="color: #475569;">[学术点评]：机制突破。证实了 Fc 受体介导的巨噬细胞重编程是 HPD 的关键机制，解释了为何某些 PD-1 抗体更容易引发 HPD。</span>
+
             <span style="color: #475569;">[泛癌种验证]：在更大规模的泛癌种队列中验证了 MDM2 扩增与 HPD 的强相关性，进一步巩固了其作为“免疫黑名单”基因的地位。</span>
 
         </p>
 
         </p>
  
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
             [4] <strong>Ferrara R, et al. (2018).</strong> <em>Hyperprogressive Disease in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Treated With PD-1/PD-L1 Inhibitors or With Single-Agent Chemotherapy.</em> <strong>[[JAMA Oncology]]</strong>. 2018;4(11):1543-1552.<br>
 
             [4] <strong>Ferrara R, et al. (2018).</strong> <em>Hyperprogressive Disease in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Treated With PD-1/PD-L1 Inhibitors or With Single-Agent Chemotherapy.</em> <strong>[[JAMA Oncology]]</strong>. 2018;4(11):1543-1552.<br>
−
             <span style="color: #475569;">[学术点评]：大样本验证。在 NSCLC 队列中证实 HPD 确实与免疫治疗特异相关（化疗组无此现象），且与极差的预后显著相关。</span>
+
             <span style="color: #475569;">[肺癌数据]：大型回顾性研究，证实在 NSCLC 中，HPD 仅发生于免疫治疗组（约 13.8%），化疗组无此现象。虽然 EGFR 突变患者预后极差，但其 HPD 发生率在该研究中低于 MDM2 扩增者。</span>
 
         </p>
 
         </p>
 
     </div>
 
     </div>
第161行： 第162行：
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
−
                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">鉴别诊断</td>
+
                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">黑名单基因</td>
−
                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[假性进展]] (Pseudoprogression) • [[原发性耐药]] • [[获得性耐药]]</td>
+
                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[MDM2]] (扩增) • [[EGFR]] (突变) • [[MDM4]] • [[STK11]] (原发耐药)</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
−
                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关键分子</td>
+
                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关键机制</td>
−
                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[MDM2]] • [[EGFR]] • [[Fcγ受体]] • [[巨噬细胞]] (M2型)</td>
+
                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[IFN-γ悖论]] • [[p53失活]] • [[Fc受体]] • [[肿瘤生长速率]] (TGR)</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
−
                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">计算指标</td>
+
                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">鉴别诊断</td>
−
                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[TGR]] (肿瘤生长速率) • [[TGK]] (肿瘤生长动力学) • [[ctDNA]]</td>
+
                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[假性进展]] (PsPD) • [[iRECIST]] • [[ctDNA]] (液体活检)</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">相关药物</td>
+
                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">临床管理</td>
−
                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[纳武利尤单抗]] • [[帕博利珠单抗]] • [[阿特珠单抗]]</td>
+
                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[NGS筛查]] • [[立即停药]] • [[挽救性化疗]] • [[EGFR-TKI]]</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
         </table>
 
         </table>

2026年1月2日 (五) 05:59的最新版本

超进展 (Hyperprogressive Disease, HPD) 是一种与免疫检查点抑制剂 (ICI) 治疗相关的反常临床现象，表现为治疗后肿瘤生长速率 (TGR) 较治疗前显著增加（通常增加 ≥50% 或 ≥2倍），导致患者生存期急剧缩短。HPD 的发生与特定的基因组改变密切相关。目前临床共识已将 MDM2/MDM4扩增 确立为 HPD 的独立预测因子。对于 EGFR突变，虽然其主要表现为严重的原发性耐药（无效），但约 20% 的患者仍可观察到 HPD 现象，因此二者均被列入免疫单药治疗的“黑名单”。在启动免疫治疗前进行 NGS基因检测 是规避这一灾难性事件的关键。

超进展 (HPD)
Hyperprogressive Disease (点击展开)
治疗后斜率陡增
核心定义 TGR 增加 ≥ 50%
高危基因 MDM2扩增, EGFR
发生率 4% - 29%
高发人群 高龄 (>65岁)
处理原则 立即停药
鉴别诊断 假性进展 (PsPD)

基因警示：免疫治疗“黑名单” (ICI Blacklist)

以下基因变异通常提示免疫单药治疗无效或有害，临床应尽量避免使用或需联合其他疗法。

风险基因 风险等级 核心机制 临床建议
MDM2 / MDM4
(扩增)		 极高 (HPD) IFN-γ 诱导 MDM2 过表达，彻底降解 p53，导致肿瘤爆发。 绝对禁忌
转为化疗/靶向
EGFR
(驱动突变)		 高 (耐药+HPD) 免疫微环境呈“荒漠型”；Fc受体介导促癌信号。 首选 TKI
耐药后选化疗
STK11 / KEAP1
(共突变)		 中 (原发耐药) 缺乏 CD8+ T 细胞浸润（冷肿瘤），免疫反应率极低。 避免单药
考虑联合方案

⚖️ 专家辨析：EGFR 突变属于哪一级风险？

结论：属于“高危规避”范畴，但机制与 MDM2 不同。

  • 耐药是主旋律： 大多数 EGFR 突变患者对 PD-1/PD-L1 单药表现为原发性耐药（有效率 < 5%）。这是因为 EGFR 通路激活会导致 PD-L1 表达上调（虽然高表达，但是是假象），同时抑制 T 细胞募集，形成“免疫荒漠”。
  • HPD 是潜在风险： Kato 等人的研究指出，约 20% 的 EGFR 突变患者在免疫治疗后出现 HPD。虽然比例低于 MDM2 扩增（>50%），但考虑到 EGFR 患者本身可选的有效靶向药物众多，冒险使用免疫单药的获益-风险比极低。
  • 临床决策： 无论是否发生 HPD，EGFR 突变患者在一线、二线治疗中均应优先使用 EGFR-TKI。TKI 耐药后，标准推荐是含铂双药化疗+抗血管生成，而非免疫单药。

HPD vs PsPD：生死鉴别

特征 超进展 (HPD) 假性进展 (PsPD)
临床状态 迅速恶化，疼痛加剧 良好/稳定，无明显痛苦
发生时间 极早 (< 8周) 任意时间 (常见 12周内)
液体活检 (ctDNA) 显著飙升 显著下降或转阴
决策 立即停药，转化疗 继续用药，4周复查 
       学术参考文献与权威点评

[1] Champiat S, et al. (2017). Hyperprogressive Disease Is a New Pattern of Progression in Cancer Patients Treated With Anti-PD-1/PD-L1. Clinical Cancer Research. 2017;23(8):1920-1928.
[核心定义]：首次系统性定义了 HPD，提出了基于 TGR (肿瘤生长速率) 的评估标准，并指出高龄是独立风险因素。

[2] Kato S, et al. (2017). Hyperprogressors after Immunotherapy: Analysis of Genomic Alterations Associated with Accelerated Growth Rate. Clinical Cancer Research. 2017;23(15):4242-4250.
[基因发现]：开创性研究，首次揭示 MDM2/4 扩增与 EGFR 突变是 HPD 的特异性基因组驱动因素，HPD发生率在 MDM2 扩增组高达 50% 以上。

[3] Singavi AK, et al. (2017). Predictive biomarkers for hyperprogression (HP) in response to immune checkpoint inhibitors (ICI). Annals of Oncology. 2017;28(suppl_5):v403-v427.
[泛癌种验证]：在更大规模的泛癌种队列中验证了 MDM2 扩增与 HPD 的强相关性，进一步巩固了其作为“免疫黑名单”基因的地位。

[4] Ferrara R, et al. (2018). Hyperprogressive Disease in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Treated With PD-1/PD-L1 Inhibitors or With Single-Agent Chemotherapy. JAMA Oncology. 2018;4(11):1543-1552.
[肺癌数据]：大型回顾性研究，证实在 NSCLC 中，HPD 仅发生于免疫治疗组（约 13.8%），化疗组无此现象。虽然 EGFR 突变患者预后极差，但其 HPD 发生率在该研究中低于 MDM2 扩增者。 

           超进展 (HPD) · 知识图谱
黑名单基因 MDM2 (扩增) • EGFR (突变) • MDM4 • STK11 (原发耐药)
关键机制 IFN-γ悖论 • p53失活 • Fc受体 • 肿瘤生长速率 (TGR)
鉴别诊断 假性进展 (PsPD) • iRECIST • ctDNA (液体活检)
临床管理 NGS筛查 • 立即停药 • 挽救性化疗 • EGFR-TKI
取自“https://www.yiliao.com/index.php?title=超进展&oldid=312305”