KDM6A

KDM6A，更为人熟知的旧称是 UTX (Ubiquitously Transcribed Tetratricopeptide Repeat, X Chromosome)，是一种关键的组蛋白去甲基化酶。它特异性地移除组蛋白 H3 第 27 位赖氨酸上的二甲基和三甲基修饰 (H3K27me2/3)，将原本抑制基因表达的“刹车”松开，从而激活基因转录。KDM6A 位于 X 染色体上，且属于极少数逃避X染色体失活 (Escape XCI) 的基因之一，这意味着女性细胞中的剂量通常高于男性。在临床上，KDM6A 的生殖系突变导致歌舞伎面谱综合征 (2型)，而其体细胞突变则是膀胱癌等多种恶性肿瘤的驱动因素，并被视为重要的抑癌基因。

KDM6A (UTX)

Gene & Protein Profile (点击展开)

                   H3K27去甲基化示意

表观遗传擦除者 / 抑癌因子

基因符号	KDM6A (UTX)
染色体位置	Xp11.3
Entrez ID	7403
OMIM ID	300128 (KS) / 300228
UniProt	O15550
蛋白长度	1401 AA (氨基酸)
分子量	~154.2 kDa
亚细胞定位	细胞核 (Nucleus)
关键结构域	TPR repeats (互作), JmjC (催化)
酶活性	H3K27me2/3 Demethylase

分子机制：染色质的“开锁匠”

KDM6A 的核心功能是通过改变组蛋白的甲基化状态来调控染色质的可及性，它与 KMT2D (MLL2) 紧密合作。

• 擦除 H3K27me3 印记：
  H3K27me3（组蛋白 H3 第 27 位赖氨酸的三甲基化）是经典的基因抑制标志，由 EZH2 所在的 PRC2 复合物添加。KDM6A 利用其 JmjC 结构域移除这一甲基化修饰，使染色质从“关闭”状态转变为“开放”状态，从而允许转录因子结合并启动基因表达（特别是 HOX 基因）。
• COMPASS 复合物组分：
  KDM6A 并不是单独行动，它是 MLL3/4 (KMT2C/D) COMPASS-like 复合物的核心成员。该复合物既负责移除抑制性标记 (H3K27me3)，又负责添加激活性标记 (H3K4me1)，主要定位于基因的增强子 (Enhancer) 区域。
• 逃避 X 染色体失活 (XCI Escape)：
  KDM6A 在女性的两条 X 染色体上均表达。有趣的是，其 Y 染色体同源基因 UTY 虽然存在，但去甲基化酶活性极弱或丧失。这使得 KDM6A 在某些性别二态性疾病（如肿瘤易感性）中扮演独特角色。

临床景观：发育缺陷与癌症

KDM6A 的功能异常连接了两种截然不同的病理状态：一种是先天性的发育综合征，另一种是后天性的恶性肿瘤。

疾病领域	突变类型/机制	临床特征
歌舞伎综合征 2型 (Kabuki Syndrome Type 2)	生殖系失功能突变 (Loss-of-function)	占所有病例的 5-8%（大多数为 KMT2D 突变）。特征为特殊的面容（长睑裂、下睑外翻）、智力障碍、身材矮小和胎儿指垫。2型患者常有更严重的低血糖和较轻的肾脏异常。
膀胱癌 (Urothelial Carcinoma)	体细胞截短/缺失	KDM6A 是膀胱癌中突变频率最高的基因之一（约 25%）。其突变通常是排他性的（不与 KMT2D 同时发生），表明其作为表观遗传调节因子在尿路上皮分化中的关键作用。
T细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL)	功能丧失	KDM6A 充当抑癌基因。其缺失导致癌基因（如 TAL1）启动子区域的 H3K27me3 异常积累或重新分布，扰乱正常的淋巴细胞发育。

治疗策略：合成致死效应

KDM6A 的突变虽然导致了功能的丧失（难以直接设计药物恢复），但也创造了特定的治疗脆弱性，即合成致死 (Synthetic Lethality)。

• EZH2 抑制剂：
  KDM6A（去甲基化）与 EZH2（甲基化）在功能上相互拮抗。在 KDM6A 缺失的肿瘤细胞中，表观遗传平衡被打破，细胞对 EZH2 的活性产生病理性依赖。研究表明，使用 EZH2 抑制剂（如 他泽司他 (Tazemetostat)）可以特异性杀伤 KDM6A 突变的膀胱癌或多发性骨髓瘤细胞。
• LSD1 抑制剂：
  部分 KDM6A 缺失的肿瘤也显示出对 LSD1 (KDM1A) 抑制剂的敏感性，这与其在增强子复合物中的协同作用有关。

关键关联概念

• H3K27me3： KDM6A 负责擦除的抑制性表观遗传标记。
• 歌舞伎综合征 (Kabuki Syndrome)： KDM6A 突变导致的标志性遗传病。
• 合成致死： 利用 EZH2 抑制剂治疗 KDM6A 缺失肿瘤的理论基础。
• KMT2D (MLL2)： 与 KDM6A 位于同一复合物，突变导致 1 型歌舞伎综合征。
• X染色体失活： KDM6A 是典型的逃逸基因。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Agger K, et al. (2007). UTX and JMJD3 are histone H3K27 demethylases involved in HOX gene regulation and development. Nature.
[学术点评]：功能鉴定。这篇开创性论文首次鉴定出 UTX (KDM6A) 和 JMJD3 是长期寻找的 H3K27 去甲基化酶，解决了表观遗传修饰是否可逆的重大科学问题。

[2] Miyake N, et al. (2013). KDM6A point mutations cause Kabuki syndrome. Human Mutation.
[学术点评]：疾病致病性。该研究明确了 KDM6A 是歌舞伎综合征的第二个致病基因，解释了部分 KMT2D 阴性患者的病因，确立了该综合征作为“染色质病” (Chromatinopathy) 的本质。

[3] Gui Y, et al. (2011). Frequent mutations of chromatin remodeling genes in transitional cell carcinoma of the bladder. Nature Genetics.
[学术点评]：肿瘤基因组学。通过全基因组测序，惊人地发现膀胱癌中存在极高频率的染色质重塑基因突变，其中 KDM6A (UTX) 的突变率居首位，重新定义了膀胱癌的分子特征。

[4] Ezponda T, et al. (2017). UTX/KDM6A loss enhances the efficacy of EZH2 inhibition in multiple myeloma. Clinical Cancer Research.
[学术点评]：治疗转化。证明了 KDM6A 缺失会产生对 EZH2 抑制剂的合成致死敏感性，为精准治疗 KDM6A 突变的恶性肿瘤提供了直接的临床前证据。

KDM6A (UTX) · 知识图谱关联

           EZH2 • 歌舞伎综合征 • H3K27me3 • 合成致死 • 膀胱癌 • 他泽司他 • KMT2D • X染色体 • 表观遗传学 • HOX基因