TF

TF（Tissue Factor），即组织因子，基因符号为 F3，也被称为凝血因子 III 或 CD142。它是一种跨膜糖蛋白，是外源性凝血途径的主要生理性启动者。在正常生理状态下，TF 主要表达于血管外的细胞（如成纤维细胞、平滑肌细胞），与血液隔离形成“止血屏障”。一旦血管受损，TF 暴露并高亲和力结合血浆中的 凝血因子VII (Factor VII/VIIa)，迅速触发凝血酶生成和纤维蛋白凝块形成。除了止血功能，TF 在癌症生物学中也极为重要：它在多种实体瘤（如宫颈癌、胰腺癌）中异常高表达，不仅通过 PAR2 信号促进肿瘤血管生成和转移，还是癌症相关血栓形成（特鲁索综合征）的罪魁祸首。目前，TF 已成为抗体偶联药物（ADC）的热门靶点。

TF (F3) · 基因档案

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                   TF-FVIIa 复合物

凝血启动 / 肿瘤血管生成

基因符号	F3 (常用名 TF)
全称	Coagulation Factor III, Tissue Factor
染色体位置	1p21.3
Entrez ID	2152
HGNC ID	3541
UniProt	P13726
分子量	~47 kDa
关键配体	凝血因子VII (FVII/FVIIa)
抑制剂	TFPI (组织因子途径抑制物)

分子机制：外源性凝血的“扳机”

TF 是凝血级联中唯一在正常情况下不与血液接触的蛋白，这种“隔离”机制是防止血栓自发形成的关键。

• 止血启动 (Hemostasis)：
  1. 暴露： 血管内皮损伤后，血液中的凝血因子接触到血管壁下层（Subendothelium）表达的 TF。
  2. 复合物形成： TF 与血浆中的 Factor VIIa 结合形成 1:1 的高亲和力复合物（TF-FVIIa）。
  3. 瀑布级联： TF-FVIIa 复合物激活下游的 凝血因子X (Factor X) 和 凝血因子IX，最终导致凝血酶（Thrombin）爆发和纤维蛋白凝块生成。
• 细胞信号传导 (Signaling)：
  TF-FVIIa 复合物不仅参与凝血，还能通过切割膜上的蛋白酶激活受体 2 (PAR2) 启动细胞内信号通路。
  这一过程激活 MAPK、PI3K/AKT 通路，促进炎症因子的释放（如 IL-8, VEGF），在伤口愈合及肿瘤微环境中发挥作用。
• 加密与解密 (Encryption)：
  细胞表面的 TF 通常处于“加密”状态（低活性）。细胞损伤或钙离子内流会导致膜磷脂（如磷脂酰丝氨酸 PS）外翻，使 TF 构象改变，“解密”为高活性状态，极大地增强其促凝能力。

临床景观：血栓与肿瘤的双刃剑

TF 的临床意义呈两极分化：它是维持生命止血所必需的，但其异常表达则是致命性血栓和癌症恶化的根源。

疾病状态	病理机制	临床特征/后果
弥散性血管内凝血 (DIC)	单核细胞 TF 异常表达	在脓毒症（Sepsis）中，LPS 刺激单核细胞和内皮细胞大量表达 TF，导致全身广泛性微血栓形成，消耗凝血因子，进而引发出血。
癌症相关血栓 (特鲁索综合征)	肿瘤释放 TF+ 微粒	胰腺癌、胃癌等恶性肿瘤细胞会脱落携带 TF 的微粒（Microparticles）进入血液，导致患者处于极高凝状态，静脉血栓栓塞（VTE）风险显著增加。
实体瘤恶性进展	PAR2 信号/血管生成	TF 在宫颈癌、卵巢癌中高表达，通过非凝血途径（PAR2）促进 VEGF 分泌和肿瘤血管生成。TF 也是预后不良的独立标志物。

治疗策略：从抗凝到 ADC 导弹

针对 TF 的治疗策略经历了从尝试直接抗凝（因出血风险高而受阻）到将其作为“特洛伊木马”递送化疗药物的转变。

• 抗体偶联药物 (ADC) - 突破性疗法：
  Tisotumab vedotin (Tivdak)：
  机制： 全人源抗 TF 单克隆抗体偶联微管破坏剂（MMAE）。抗体结合肿瘤表面的 TF 后被内吞，释放毒素杀死肿瘤细胞。
  适应症： 2021年获 FDA 加速批准用于治疗复发或转移性宫颈癌。这是首个靶向 TF 的获批抗癌药物。
• 抗凝治疗 (间接策略)：
  由于直接抑制 TF/FVIIa 复合物会引起严重出血，临床主要使用下游抑制剂。
  TFPI 重组蛋白 (Tifacogin)： 曾尝试用于治疗严重脓毒症，但在 III 期临床中未能显著改善生存率。
  DOACs (如利伐沙班)： 抑制下游的 Factor Xa，常用于治疗癌症相关血栓。
• 新兴疗法 (CAR-NK/放射免疫)：
  利用 TF 在肿瘤血管内皮和肿瘤细胞上的特异性表达，开发靶向 TF 的 CAR-NK 细胞疗法，旨在破坏肿瘤血管供应（血管梗死疗法）。

关键关联概念

• 外源性凝血途径： 由 TF 启动的凝血级联反应。
• Tisotumab vedotin： 首款靶向 TF 的 ADC 药物。
• PAR2： 蛋白酶激活受体，介导 TF 的促癌信号。
• TFPI： 体内天然的 TF 抑制剂。
• 特鲁索综合征： 恶性肿瘤并发游走性静脉炎/血栓。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Nemerson Y. (1988). Tissue factor and hemostasis. Blood.
[学术点评]：机制奠基。Nemerson 博士的经典综述，确立了组织因子作为凝血级联主要启动者的核心地位，并详细阐述了 TF-FVIIa 复合物的催化动力学。

[2] Mackman N. (2008). Triggers, targets and treatments for thrombosis. Nature.
[学术点评]：病理综述。Mackman 是该领域的权威，本文详细解析了 TF 在病理性血栓（如深静脉血栓、DIC）中的关键作用，区分了“止血 TF”与“血栓 TF”的来源。

[3] Rak J, Yu JL, et al. (2006). Oncogenes and tumor angiogenesis: differential modes of vascular permeabilization. Cancer Cell.
[学术点评]：癌症关联。揭示了肿瘤细胞（如携带 KRAS 突变的细胞）如何通过释放携带 TF 的微粒（Microparticles）进入循环，解释了癌症患者高凝状态的分子基础。

[4] Coleman RL, et al. (2021). Efficacy and safety of tisotumab vedotin in previously treated recurrent or metastatic cervical cancer (innovaTV 204). The Lancet Oncology.
[学术点评]：临床里程碑。innovaTV 204 研究结果支持了 Tivdak 的获批，证明了靶向 TF 是治疗难治性妇科肿瘤的有效策略，实现了从基础凝血蛋白到抗癌靶点的转化。

TF (F3) · 知识图谱关联

            凝血因子VII • 外源性凝血途径 • Tisotumab vedotin • PAR2 • DIC • 特鲁索综合征 • 宫颈癌 • ADC