“TP53”的版本间的差异

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TP53 是肿瘤学中知名度最高、研究最深入的基因，被誉为 “基因组守护者” (Guardian of the Genome)。
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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">
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它是 [[DNA损伤修复]] (DDR) 系统最重要的下游效应器。理解 TP53 对于解释为什么绝大多数化疗药物能杀死癌细胞（依赖完整的 p53 诱导凋亡），以及为什么 [[李-佛美尼综合征]] 患者的癌症风险如此之高至关重要。
 
  
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== TP53 ==
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    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
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        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
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            <strong>TP53</strong>（Tumor Protein p53），编码著名的 <strong>p53</strong> 蛋白，被誉为“<strong>基因组卫士</strong>”（Guardian of the Genome）。作为一种核心的 <strong>[[转录因子]]</strong>，p53 在细胞感知 DNA 损伤、缺氧或致癌信号时被激活，进而启动细胞周期阻滞（以便修复 DNA）或诱导细胞凋亡（清除受损细胞）。TP53 是人类癌症中<strong>突变频率最高</strong>的基因，超过 50% 的恶性肿瘤携带该基因突变。与大多数抑癌基因的“缺失”不同，TP53 常发生<strong>错义突变</strong>，突变蛋白不仅失去抑癌功能，还往往获得促进肿瘤进展的新功能（Gain-of-Function）。
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        </p>
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    </div>
  
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'''TP53'''（Tumor Protein p53），即'''肿瘤蛋白 p53 基因'''，是人类最重要的抑癌基因。它编码的蛋白质 '''p53''' 是一种转录因子，负责在细胞感受到压力（如 DNA 损伤、缺氧、致癌信号激活）时，调控一系列下游基因的表达。
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    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 380px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
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        <div style="padding: 18px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
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            <div style="font-size: 1.25em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">TP53 (p53) · 基因档案</div>
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            <div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Comprehensive Profile (点击展开)</div>
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        </div>
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        <div class="mw-collapsible-content">
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            <div style="padding: 35px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
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                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 25px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
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                    [[文件:Protein_p53_DNA_Complex_PDB_1TUP.png|110px|p53-DNA 复合物结构 (PDB 1TUP)]]
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                </div>
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                <div style="font-size: 0.85em; color: #64748b; margin-top: 15px; font-weight: 600;">核心 DNA 结合结构域</div>
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            </div>
  
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TP53 位于人类第 17 号染色体短臂上。在超过 '''50%''' 的人类恶性肿瘤中，TP53 基因发生了突变或缺失。它的功能完整性是维持基因组稳定、防止细胞癌变的关键防线。
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            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.9em;">
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                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因全名</th>
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                    <td style="padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">Tumor Protein P53</td>
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                </tr>
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                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">基因符号</th>
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                    <td style="padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>TP53</strong></td>
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                </tr>
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                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">常用别名</th>
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                    <td style="padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">p53, BCC7, LFS1, TRP53</td>
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                </tr>
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                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
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                    <td style="padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">17p13.1</td>
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                </tr>
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                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">生物分类</th>
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                    <td style="padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><em>Homo sapiens</em> (智人)</td>
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                </tr>
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                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez Gene</th>
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                    <td style="padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">7157</td>
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                </tr>
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                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC ID</th>
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                    <td style="padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">11998</td>
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                </tr>
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                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">OMIM</th>
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                    <td style="padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">191170</td>
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                </tr>
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                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th>
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                    <td style="padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">P04637</td>
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                </tr>
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                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">蛋白类型</th>
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                    <td style="padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">肿瘤抑制因子 / 转录因子</td>
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                </tr>
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                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 8px 15px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
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                    <td style="padding: 8px 15px; color: #0f172a;">~53 kDa (表观)</td>
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                </tr>
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            </table>
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        </div>
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    </div>
  
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== 基本信息 ==
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    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">结构与功能：生死决策者</h2>
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{| class="wikitable"
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|-
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    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
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! 基因名称 || TP53
+
        p53 蛋白是一个四聚体转录因子，其功能受 E3 泛素连接酶 <strong>[[MDM2]]</strong> 的严格负反馈调控（正常状态下 MDM2 促使 p53 降解）。当细胞受到压力时，p53 被磷酸化并与 MDM2 解离，迅速累积并入核，调控下游基因：
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|-
+
    </p>
−
! 蛋白名称 || p53 (因分子量约为 53 kDa 而得名)
+
   
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|-
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    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
−
! 染色体位置 || 17p13.1
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        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>细胞周期阻滞：</strong> 通过激活 <strong>[[p21]]</strong> (CDKN1A)，抑制 CDK 复合物，使细胞停滞在 G1 期进行修复。</li>
−
|-
+
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>细胞凋亡：</strong> 若损伤不可修复，p53 激活促凋亡基因 <strong>[[PUMA]]</strong>、<strong>[[NOXA]]</strong> 和 <strong>[[BAX]]</strong>，启动程序性死亡。</li>
−
! 核心功能 || 细胞周期停滞、DNA 修复、[[细胞凋亡]]
+
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>显性负效应 (Dominant-Negative)：</strong> p53 以四聚体形式工作。在杂合突变细胞中，一个突变的单体即可破坏整个四聚体的功能，这解释了为何单个位点突变即具有极强的致癌性。</li>
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|-
+
    </ul>
−
! 别名 || 基因组守护者 (Guardian of the Genome)
 
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|-
 
−
! 相关疾病 || 几乎所有癌症、[[李-佛美尼综合征]] (Li-Fraumeni)
 
−
|-
 
−
! 调控因子 || MDM2 (E3 泛素连接酶，负责降解 p53)
 
−
|}
 
  
−
== 生物学功能：刹车与自毁 ==
+
    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：无处不在的突变</h2>
−
p53 蛋白就像细胞内的“应急指挥官”，主要通过三种机制应对危机：
+
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
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        TP53 突变遍布几乎所有类型的癌症，尤其在高级别浆液性卵巢癌（>95%）中几乎是定义性特征。绝大多数突变集中在 <strong>DNA 结合结构域 (DBD)</strong> 的几个热点位点（Hotspots）。
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    </p>
 +
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 85%;">
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        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
 +
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
 +
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">临床情境</th>
 +
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">突变特征</th>
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                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床意义</th>
 +
            </tr>
 +
            <tr>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">体细胞突变 (Somatic)</td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>错义突变</strong><br>(如 R175, R248, R273)</td>
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">广泛存在于卵巢癌、肺癌、结直肠癌等。通常提示预后不良，对放化疗耐受，且具有获得性致癌功能（GOF）。</td>
 +
            </tr>
 +
            <tr>
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">Li-Fraumeni 综合征</td>
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>胚系突变</strong> (Germline)</td>
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">常染色体显性遗传病。患者极其年轻时即面临极高的多器官患癌风险（如肉瘤、乳腺癌、脑瘤）。</td>
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            </tr>
 +
            <tr>
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">MDM2 扩增</td>
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">野生型 TP53 功能失活</td>
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">常见于脂肪肉瘤。虽然 TP53 基因本身未突变，但被过量的 MDM2 降解，是 MDM2 抑制剂的最佳适应症。</td>
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            </tr>
 +
        </table>
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    </div>
  
−
=== 1. 细胞周期停滞 (Cycle Arrest) ===
+
    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">靶向治疗：挑战“不可成药”靶点</h2>
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* 当 p53 感知到轻微的 DNA 损伤（通过 ATM/CHK2 信号通路）时，它会激活下游基因 '''p21'''。
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    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
−
* p21 是一种 CDK 抑制剂，能强制细胞停止分裂（通常停在 G1/S 检查点），给细胞争取时间进行 [[DNA损伤修复]]。
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        尽管 TP53 发现最早，但长期以来被认为是“不可成药”（Undruggable）的，因为恢复一个缺失或错误折叠蛋白的功能远比抑制一个激酶困难。但近年出现了突破：
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    </p>
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    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
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        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>突变体复活剂：</strong> <strong>[[Eprenetapopt]]</strong> (APR-246)。这类小分子旨在结合突变型 p53，使其恢复野生型的折叠构象，从而重新诱导肿瘤细胞凋亡。目前在骨髓增生异常综合征（MDS）中进展最快。</li>
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        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>MDM2 抑制剂：</strong> 如 Idasanutlin。适用于 <strong>TP53 野生型</strong>但 MDM2 扩增的肿瘤，通过阻断 MDM2-p53 相互作用来稳定 p53 水平。</li>
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        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>基因治疗：</strong> <strong>[[今又生]]</strong> (Gendicine)。全球首个获批的重组人 p53 腺病毒注射液（中国），用于头颈部鳞癌，直接导入野生型 TP53 基因。</li>
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    </ul>
  
−
=== 2. 细胞凋亡 (Apoptosis) ===
+
    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
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* 如果 DNA 损伤过于严重、无法修复，p53 会由“修复模式”切换为“自毁模式”。
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        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
−
* 它启动促凋亡基因（如 '''PUMA, NOXA, BAX'''）的转录，诱导线粒体外膜通透性增加，执行细胞程序性死亡，以防突变细胞复制。
+
       
 +
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 +
            [1] <strong>Lane DP. (1992).</strong> <em>Cancer. p53, guardian of the genome.</em> <strong>Nature</strong>. <br>
 +
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：经典综述，正式提出了 p53 作为“基因组卫士”的概念，确立了其在维持基因组稳定性中的核心地位。</span>
 +
        </p>
 +
       
 +
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 +
            [2] <strong>Malkin D, et al. (1990).</strong> <em>Germ line p53 mutations in a familial syndrome of breast cancer, sarcomas, and other neoplasms.</em> <strong>Science</strong>. <br>
 +
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：发现了 TP53 胚系突变是 Li-Fraumeni 综合征的遗传基础，连接了遗传学与肿瘤学。</span>
 +
        </p>
 +
       
 +
        <p style="margin: 12px 0;">
 +
            [3] <strong>Mishra, et al. (2018).</strong> <em>The therapeutic potential of targeting the p53 pathway.</em> <strong>Nature Reviews Drug Discovery</strong>. <br>
 +
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：全面总结了针对 p53 通路的药物开发策略，包括 APR-246 和 MDM2 抑制剂的临床进展与挑战。</span>
 +
        </p>
 +
    </div>
  
−
=== 3. 细胞衰老 (Senescence) ===
+
    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
−
* p53 可诱导受损细胞进入一种永久性的“休眠”状态，不再分裂但仍存活。
+
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">TP53 · 知识图谱关联</div>
 +
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
 +
            [[Li-Fraumeni综合征]] • [[MDM2]] • [[细胞凋亡]] • [[p21]] • [[APR-246]] • [[抑癌基因]] • [[基因组不稳定性]] • [[今又生]]
 +
        </div>
 +
    </div>
  
−
== 调控机制：MDM2 负反馈环 ==
+
</div>
−
* 在正常细胞中，p53 的水平极低。这是因为 '''MDM2''' 蛋白会不断地给 p53 打上泛素标签，使其被蛋白酶体降解。
 
−
* '''应激激活'''：当 DNA 损伤发生时，ATM 激酶会磷酸化 p53，使其构象改变，MDM2 无法再结合 p53。p53 迅速在核内累积并发挥作用。
 
−
 
 
−
== 临床病理：突变的后果 ==
 
−
TP53 的突变是肿瘤发生的最关键事件之一，主要分为两类：
 
−
 
 
−
=== 1. 功能缺失 (Loss of Function) ===
 
−
* 基因缺失或无义突变导致 p53 蛋白不表达。
 
−
* '''后果'''：细胞失去了“刹车”。即使 DNA 严重受损，细胞仍能继续分裂，导致突变迅速累积，最终癌变。这也解释了为什么这类肿瘤往往对依赖“诱导凋亡”的传统放化疗耐药。
 
−
 
 
−
=== 2. 功能获得 (Gain of Function, GOF) ===
 
−
* 这是一个常被忽视的严重问题。某些错义突变（如 R273H）不仅让 p53 失去抑癌功能，突变的 p53 蛋白还会形成聚合体，反过来抑制其他抑癌基因（如 p63, p73），主动促进肿瘤侵袭和转移。
 
−
 
 
−
=== 3. 遗传性综合征 ===
 
−
* '''[[李-佛美尼综合征]] (LFS)'''：一种罕见的遗传病，患者生殖细胞携带 TP53 的胚系突变。这类患者在一生中患多种癌症（肉瘤、乳腺癌、脑瘤等）的风险接近 100%。
 
−
 
 
−
== 治疗靶向策略 (The Undruggable Challenge) ===
 
−
由于 p53 是抑癌基因，药物研发的目标通常是“恢复其功能”，这比“抑制功能”（如 EGFR 抑制剂）难得多。目前的主要策略包括：
 
−
 
 
−
=== 1. 基因治疗 ===
 
−
* 使用病毒载体将正常的 TP53 基因导入肿瘤细胞。
 
−
* '''代表药物'''：今又生 (Gendicine，中国 2003 年批准，全球首个基因治疗药物)。
 
−
 
 
−
=== 2. MDM2 抑制剂 ===
 
−
* '''原理'''：针对 TP53 '''野生型'''（没突变但被 MDM2 过度抑制）的肿瘤。阻断 MDM2 与 p53 的结合，释放 p53 的抑癌活性。
 
−
* '''现状'''：多个药物在临床试验中，但由于血液毒性较大，进展缓慢。
 
−
 
 
−
=== 3. 突变体复活剂 ===
 
−
* '''原理'''：小分子药物结合突变的 p53 蛋白，强制其恢复正常的折叠构象。
 
−
* '''代表药物'''：APR-246 (Eprenetapopt)，目前在骨髓增生异常综合征 (MDS) 中显示出潜力。
 
−
 
 
−
=== 4. 合成致死 (WEE1 抑制剂) ===
 
−
* '''原理'''：p53 缺失的癌细胞失去了 G1/S 检查点，只能依赖 G2/M 检查点（由 WEE1 激酶控制）来修复 DNA。
 
−
* '''策略'''：使用 WEE1 抑制剂封死最后一条路，迫使癌细胞带着受损的 DNA 强行分裂，导致有丝分裂灾难而死。
 
−
 
 
−
== 参考文献 ==
 
−
<references />
 
−
* [1] Lane DP. Cancer. p53, guardian of the genome. ''Nature''. 1992. (经典的“基因组守护者”命名文献)
 
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* [2] Vogelstein B, et al. Surfing the p53 network. ''Nature''. 2000.
 
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* [3] Levine AJ. p53, the cellular gatekeeper for growth and division. ''Cell''. 1997.
 
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== 相关条目 ==
 
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* [[DNA损伤修复]]
 
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* [[李-佛美尼综合征]]
 
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* [[细胞凋亡]]
 
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* [[细胞周期]]
 
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2025年12月29日 (一) 18:52的版本

TP53（Tumor Protein p53），编码著名的 p53 蛋白，被誉为“基因组卫士”（Guardian of the Genome）。作为一种核心的 转录因子，p53 在细胞感知 DNA 损伤、缺氧或致癌信号时被激活，进而启动细胞周期阻滞（以便修复 DNA）或诱导细胞凋亡（清除受损细胞）。TP53 是人类癌症中突变频率最高的基因，超过 50% 的恶性肿瘤携带该基因突变。与大多数抑癌基因的“缺失”不同，TP53 常发生错义突变，突变蛋白不仅失去抑癌功能，还往往获得促进肿瘤进展的新功能（Gain-of-Function）。

TP53 (p53) · 基因档案
Gene & Protein Comprehensive Profile (点击展开)
核心 DNA 结合结构域
基因全名 Tumor Protein P53
基因符号 TP53
常用别名 p53, BCC7, LFS1, TRP53
染色体位置 17p13.1
生物分类 Homo sapiens (智人)
Entrez Gene 7157
HGNC ID 11998
OMIM 191170
UniProt P04637
蛋白类型 肿瘤抑制因子 / 转录因子
分子量 ~53 kDa (表观)

结构与功能：生死决策者

p53 蛋白是一个四聚体转录因子，其功能受 E3 泛素连接酶 MDM2 的严格负反馈调控（正常状态下 MDM2 促使 p53 降解）。当细胞受到压力时，p53 被磷酸化并与 MDM2 解离，迅速累积并入核，调控下游基因：

  • 细胞周期阻滞： 通过激活 p21 (CDKN1A)，抑制 CDK 复合物，使细胞停滞在 G1 期进行修复。
  • 细胞凋亡： 若损伤不可修复，p53 激活促凋亡基因 PUMA、NOXA 和 BAX，启动程序性死亡。
  • 显性负效应 (Dominant-Negative)： p53 以四聚体形式工作。在杂合突变细胞中，一个突变的单体即可破坏整个四聚体的功能，这解释了为何单个位点突变即具有极强的致癌性。

临床景观：无处不在的突变

TP53 突变遍布几乎所有类型的癌症，尤其在高级别浆液性卵巢癌（>95%）中几乎是定义性特征。绝大多数突变集中在 DNA 结合结构域 (DBD) 的几个热点位点（Hotspots）。

临床情境 突变特征 临床意义
体细胞突变 (Somatic) 错义突变
(如 R175, R248, R273)		 广泛存在于卵巢癌、肺癌、结直肠癌等。通常提示预后不良，对放化疗耐受，且具有获得性致癌功能（GOF）。
Li-Fraumeni 综合征 胚系突变 (Germline) 常染色体显性遗传病。患者极其年轻时即面临极高的多器官患癌风险（如肉瘤、乳腺癌、脑瘤）。
MDM2 扩增 野生型 TP53 功能失活 常见于脂肪肉瘤。虽然 TP53 基因本身未突变，但被过量的 MDM2 降解，是 MDM2 抑制剂的最佳适应症。

靶向治疗：挑战“不可成药”靶点

尽管 TP53 发现最早，但长期以来被认为是“不可成药”（Undruggable）的，因为恢复一个缺失或错误折叠蛋白的功能远比抑制一个激酶困难。但近年出现了突破：

  • 突变体复活剂： Eprenetapopt (APR-246)。这类小分子旨在结合突变型 p53，使其恢复野生型的折叠构象，从而重新诱导肿瘤细胞凋亡。目前在骨髓增生异常综合征（MDS）中进展最快。
  • MDM2 抑制剂： 如 Idasanutlin。适用于 TP53 野生型但 MDM2 扩增的肿瘤，通过阻断 MDM2-p53 相互作用来稳定 p53 水平。
  • 基因治疗： 今又生 (Gendicine)。全球首个获批的重组人 p53 腺病毒注射液（中国），用于头颈部鳞癌，直接导入野生型 TP53 基因。
       学术参考文献与权威点评

[1] Lane DP. (1992). Cancer. p53, guardian of the genome. Nature.
[学术点评]：经典综述，正式提出了 p53 作为“基因组卫士”的概念，确立了其在维持基因组稳定性中的核心地位。

[2] Malkin D, et al. (1990). Germ line p53 mutations in a familial syndrome of breast cancer, sarcomas, and other neoplasms. Science.
[学术点评]：发现了 TP53 胚系突变是 Li-Fraumeni 综合征的遗传基础，连接了遗传学与肿瘤学。

[3] Mishra, et al. (2018). The therapeutic potential of targeting the p53 pathway. Nature Reviews Drug Discovery.
[学术点评]：全面总结了针对 p53 通路的药物开发策略，包括 APR-246 和 MDM2 抑制剂的临床进展与挑战。

TP53 · 知识图谱关联
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