JAK 抑制剂

JAK 抑制剂（Janus Kinase Inhibitors，简称 Jakinibs）是一类靶向非受体酪氨酸激酶 Janus 家族（JAK1, JAK2, JAK3, TYK2）的小分子激酶抑制剂。通过竞争性结合 JAK 激酶的 ATP 结合位点，Jakinibs 能够阻断由多种细胞因子触发的 JAK-STAT 信号通路，从而下调下游促炎基因的转录。自 2011 年首个抑制剂 鲁索替尼 获批以来，该类药物已在 血液肿瘤学、免疫学 及 移植免疫 领域确立了核心地位，被誉为调控免疫反应的“音量键”。

JAK 抑制剂 · 信号闸门

JAK Inhibitor (Jakinib) Profile (点击展开)

                   JAK 抑制剂阻断 ATP 结合位点示意图

激酶域靶向抑制模型

靶点激酶	JAK1, JAK2, JAK3, TYK2
药物形态	口服小分子药物
药理效应	抗炎、抗增殖、免疫调节
标志性里程碑	鲁索替尼 (REACH2 研究)

药理机制：多重炎症信号的拦截

JAK 抑制剂通过干扰经典的 JAK-STAT 信号瀑布，实现对促炎微环境的系统性重塑：

• ATP 竞争性抑制： Jakinibs 结合在 JAK 激酶的 JH1 催化域，阻止 ATP 的磷酸化。这种“竞争性占位”使得信号无法传递至下游 STAT 蛋白。
• 拦截多路信号： 一个 JAK 抑制剂通常可同时阻断多种共享 JAK 亚型的细胞因子（如 IFN-gamma, IL-6, IL-12 等），产生协同抗炎效应。
• 调节免疫极性： 在 自身免疫病治疗 中，Jakinibs 通过下调 Th1/Th17 的过度激活，帮助机体重新找回免疫耐受的平衡。

分类演进：三代药物的技术更迭

为了规避早期泛抑制剂带来的脱靶毒性（如骨髓抑制），药物开发已进入亚型选择性时代：

代际分类	核心代表药	临床特性
第一代	鲁索替尼, 托法替布	泛抑制 (JAK1/2/3)。经典且强效，但需监测全血细胞计数。
第二代	乌帕替尼, 培非替尼	高选择性抑制 JAK1。旨在减少对造血系统 (JAK2) 的干扰。
第三代	德卡伐替尼	变构抑制 TYK2。通过 JH2 结构域 调节，脱靶率极低。

临床景观：血液肿瘤与移植免疫的基石

• GvHD 管理： 鲁索替尼是治疗激素耐药型 aGvHD/cGvHD 的二线金标准，通过抑制效应 T 细胞并改善 组织纤维化。
• MPN 治疗： 阻断 JAK2 V617F 信号，缩小骨髓纤维化患者脾脏并改善全身恶病质。
• 自免突破： 在类风湿关节炎、特应性皮炎及溃疡性结肠炎中起效迅速。

安全性视窗：黑框警告与个体化评估

尽管临床价值巨大，但基于 ORAL Surveillance 等研究，FDA 对部分 Jakinibs 增加了安全性黑框警告：

• 心血管风险： 50岁以上伴心血管高危因素的患者需警惕 MACE 事件。
• 血栓形成： 需监测深静脉血栓 (VTE) 及肺栓塞风险。
• 病毒激活： 临床中 疱疹病毒再激活（带状疱疹）风险显著，建议用药前预防或接种。

转化前沿：PROTAC 与变构调节的下一代策略

未来的 JAK 抑制策略正朝着彻底清除致病蛋白的方向迈进：

• JAK-PROTAC： 利用蛋白降解靶向联合体彻底降解 JAK 蛋白，有望解决 ATP 竞争性抑制剂的次级突变耐药问题。
• 变构抑制剂： 针对 JH2 假激酶域 的研发将成为提高选择性的主流方向，以实现真正意义上的“零脱靶”。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] O'Shea JJ, et al. (2013). The JAK-STAT pathway: biology, immunity, and disease. Science.
[学术点评]：该综述奠定了 Jakinibs 研发的生化基础。

[2] Zeiser R, et al. (2020). Ruxolitinib for Glucocorticoid-Refractory Acute Graft-versus-Host Disease. NEJM.
[学术点评]：确立了鲁索替尼在管理移植免疫中的领导地位。

[3] Ytterberg SR, et al. (2022). Cardiovascular and Cancer Risk with Tofacitinib. NEJM.
[学术点评]：为 Jakinibs 的安全性风险管理提供了关键循证依据。

JAK 抑制剂 · 知识图谱关联

           JAK1/2 • 鲁索替尼 • GvHD 管理 • JAK-STAT 通路 • 骨髓增殖性肿瘤 (MPN) • JH2 结构域 • PROTAC 技术