HRS-4642

HRS-4642 是一款由中国恒瑞医药自主研发的强效、高选择性 KRAS^G12D 小分子抑制剂。作为国内首个、全球前列进入确证性 III 期临床阶段的 KRAS^G12D 靶向药物，HRS-4642 通过非共价结合机制，打破了胰腺癌等实体瘤中该靶点长期“不可成药”的困境。在 2025 年 ESMO 年会上披露的数据显示，其联合化疗在一线治疗晚期胰腺癌中展现了突破性的客观缓解率。

HRS-4642
(Hengrui Medicine)

KRASG12D 抑制剂 • 中国原研
分子式	C34H35F3N6O3
分子量	632.68
CAS 号	2836263-09-1
研发阶段	临床 III 期

理化性质 (Chemical Properties)

基于化学分析数据，HRS-4642 展现了高选择性抑制剂所需的稳定物理化学特征：

参数名称	具体数值 / 描述
性状	白色固体粉末 (White Solid)
溶解度	DMSO ≥ 80 mg/mL (可借由超声助溶)
生物活性 (Kd)	0.083 nM (对 KRASG12D 高度敏感)
储存条件	粉末 -20°C 可保存 3 年；溶剂中 -80°C 可保存 1 年

研发背景与全球地位

在 KRAS^G12D 靶点开发早期，全球竞赛聚焦于突破其“无共价结合位点”的生化局限。

• **差异化领先**：相较于美国 Mirati 公司的 MRTX1133（受限于口服生物利用度），恒瑞医药通过分子优化，采用**静脉注射**剂型确保了稳定的血药浓度，在临床确证性研究进度上实现了全球领先。
• **临床里程碑**：2025 年 10 月，HRS-4642 针对一线晚期胰腺癌的 III 期临床研究（CTR20254212）正式启动。

作用机制

HRS-4642 是一种高度精准的**非共价**（Non-covalent）抑制剂：

• **结构耦合**：精准嵌入 KRAS^G12D 蛋白的 Switch II 疏水口袋。
• **信号阻断**：通过将蛋白锁定在非活性的 GDP 结合状态，强效阻断下游 **MAPK/ERK** 信号通路的异常激活，从而诱导肿瘤细胞凋亡。

临床获益数据 (ESMO 2025)

在 2025 年欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 年会上披露的数据显示，HRS-4642 联合 AG 方案一线治疗 KRAS^G12D 突变晚期胰腺癌表现惊艳：

• **客观缓解率 (ORR)**：达 **63.3%**（历史标准疗法仅约 23%）。
• **疾病控制率 (DCR)**：高达 **93.3%**。
• **安全性**：不良反应主要表现为可逆的中性粒细胞减少，整体安全性良好。

正在进行的确证性研究

试验编号	CTR20254212 (Phase III)
主要终点	无进展生存期 (PFS) 及 总生存期 (OS)。
目标规模	计划入组约 588 例患者（一线治疗）。

参考文献

• [1] **TargetMol.** "HRS-4642 Chemical Information & Biological Activity Data."
• [2] **Wang L, et al.** "HRS-4642 combined with chemotherapy in KRAS G12D advanced PDAC." *ESMO 2025 Oral*.
• [3] **刘晓宇, 等.** "靶向KRAS G12D突变的小分子抑制剂研究进展." *药学学报*. 2023.

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