“PI3K基因”的版本间的差异

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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.6; color: #334155;">
  
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'''PI3K 基因'''（Phosphoinositide 3-kinase）是调节细胞生存、代谢及蛋白质合成的核心信号中枢。在 2025 年的精准肿瘤学版图中，PI3K 通路已从单纯的激酶研究跨越到异构体特异性抑制与蛋白降解（PROTAC）的前沿领域。随着 *PIK3CA* 突变检测成为乳腺癌、子宫内膜癌等实体瘤的标准诊疗路径，如何通过精准的代谢管理（如控制胰岛素反馈环路）来克服高血糖副作用并增强药效，已成为 2025 年临床转化医学的核心议题。
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'''PI3K 基因'''（Phosphoinositide 3-kinase）是一类调节细胞生长、增殖及代谢的关键激酶家族。在 2025 年的精准医疗中，由 *PIK3CA* 基因编码的 p110α 亚基已成为乳腺癌、子宫内膜癌等实体瘤的核心治疗靶点。随着 **INAVO120** 等突破性临床试验的成功，PI3K 抑制剂的研发方向已从早期的泛抑制剂（Pan-inhibitors），彻底转向**突变特异性（Mutant-selective）**和**蛋白降解（PROTAC）**技术。临床管理的重心也随之演变为：通过精准的异构体选择性来通过抑制肿瘤生长，同时利用代谢干预手段（如 SGLT2 抑制剂）阻断高血糖引发的胰岛素反馈回路。
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<div class="medical-infobox" style="float: right; width: 290px; margin: 10px 0 25px 20px; font-size: 0.88em; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0, 0, 0, 0.05); background-color: #ffffff; overflow: hidden; line-height: 1.5;">
 
<div class="medical-infobox" style="float: right; width: 290px; margin: 10px 0 25px 20px; font-size: 0.88em; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0, 0, 0, 0.05); background-color: #ffffff; overflow: hidden; line-height: 1.5;">
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         <span style="color: white; font-size: 1.4em; font-weight: bold;">PI3K</span>
 
         <span style="color: white; font-size: 1.4em; font-weight: bold;">PI3K</span>
 
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     <div style="font-size: 0.8em; color: #94a3b8; margin-top: 18px; font-weight: normal;">信号转导与代谢的中央枢纽</div>
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     <div style="font-size: 0.8em; color: #94a3b8; margin-top: 18px; font-weight: normal;">PI3K/AKT/mTOR 通路启动子</div>
 
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! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500; width: 40%;" | 关键催化基因
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! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500; width: 40%;" | 关键亚基
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155; font-weight: 600;" | PIK3CA (p110α)
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155; font-weight: 600;" | p110α (由 PIK3CA 编码)
 
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! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 负向调节基因
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! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 负向调控
 
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | [[PTEN抑癌基因]]
 
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | [[PTEN抑癌基因]]
 
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | H1047R, E545K, E542K
 
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | H1047R, E545K, E542K
 
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! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 2025 一线方案
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! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 2025 标准药物
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | Alpelisib / Inavolisib
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | Inavolisib, Alpelisib
 
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! style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #64748b; font-weight: 500;" | 伴随诊断
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! style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #64748b; font-weight: 500;" | 诊断金标准
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #334155;" | [[二代测序(NGS)]]
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #334155;" | [[二代测序(NGS)]] (组织/血液)
 
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== 分子生物学逻辑：激酶级联 ==
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== 分子机制：PIK3CA 的致癌逻辑 ==
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PI3K 家族（特别是 I 类 PI3K）将细胞表面的生长因子信号转化为细胞内的生化反应：
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PI3K 是连接胞外生长信号与胞内生存机制的桥梁。其中 I 类 PI3K（Class IA）最为关键，它由调节亚基 p85 和催化亚基 p110 组成。
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# **磷酸化作用**：PI3K 将细胞膜组分 PIP2 转化为 PIP3。这一过程受到 **[[PTEN抑癌基因]]** 的拮抗。
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* **激活**：受体酪氨酸激酶（RTK）激活后，PI3K 将膜上的 PIP2 磷酸化为 PIP3。
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# **下游激活**：PIP3 招募 AKT 及 PDK1，进而激活 **[[mTOR]]** 复合物，驱动细胞进入周期并抑制凋亡。
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* **效应**：PIP3 招募 **[[AKT激酶]]** 至膜上，进而激活 mTORC1，驱动肿瘤生长。
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* **失控**：在 *PIK3CA* 突变肿瘤中，p110α 亚基发生构象改变，摆脱了 p85 的抑制（如螺旋域突变）或增加了与膜的亲和力（如激酶域突变），导致激酶在无生长因子刺激下持续活化。
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== 2025 年热点突变与临床决策 ==
 
== 2025 年热点突变与临床决策 ==
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在临床实践中，*PIK3CA* 突变通常分为激酶域（Kinase domain）和螺旋域（Helical domain）突变，不同位点对抑制剂的敏感性基本一致，但在不同瘤种中的分布具有特异性。
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不同的突变位点对药物的敏感性虽然相似，但在流行病学分布上存在差异：
  
 
<div style="overflow-x: auto; width: 88%; margin: 25px auto;">
 
<div style="overflow-x: auto; width: 88%; margin: 25px auto;">
 
{| class="wikitable" style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1px solid #e2e8f0; box-shadow: 0 2px 8px rgba(0,0,0,0.05); font-size: 0.92em; background-color: #ffffff;"
 
{| class="wikitable" style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1px solid #e2e8f0; box-shadow: 0 2px 8px rgba(0,0,0,0.05); font-size: 0.92em; background-color: #ffffff;"
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|+ style="font-weight: bold; font-size: 1.1em; margin-bottom: 12px; color: #1e293b;" | PIK3CA 常见突变位点及其 2025 年临床分布
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|+ style="font-weight: bold; font-size: 1.1em; margin-bottom: 12px; color: #1e293b;" | PIK3CA 关键致病突变 (2025 修订)
 
|- style="background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 2px solid #e2e8f0;"
 
|- style="background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 2px solid #e2e8f0;"
 
! style="text-align: left; padding: 12px; width: 25%;" | 突变位点
 
! style="text-align: left; padding: 12px; width: 25%;" | 突变位点
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! style="text-align: left; padding: 12px; width: 25%;" | 涉及外显子
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! style="text-align: left; padding: 12px; width: 25%;" | 所在结构域
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! style="text-align: left; padding: 12px;" | 临床主要关联瘤种
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! style="text-align: left; padding: 12px;" | 分子病理特征
 
|- style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"
 
|- style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"
 
| style="padding: 12px; font-weight: 600; color: #0369a1; background-color: #fcfdfe;" | **H1047R**
 
| style="padding: 12px; font-weight: 600; color: #0369a1; background-color: #fcfdfe;" | **H1047R**
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| style="padding: 12px; color: #334155;" | Exon 20
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| style="padding: 12px; color: #334155;" | 激酶结构域 (Kinase)
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| style="padding: 12px; color: #334155; line-height: 1.5;" | 乳腺癌 (最高频位点)、结直肠癌、宫颈癌。
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| style="padding: 12px; color: #334155; line-height: 1.5;" | 最常见的 *PIK3CA* 突变。增加激酶催化活性及膜结合能力。
 
|- style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"
 
|- style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"
 
| style="padding: 12px; font-weight: 600; color: #334155; background-color: #fcfdfe;" | **E545K / E542K**
 
| style="padding: 12px; font-weight: 600; color: #334155; background-color: #fcfdfe;" | **E545K / E542K**
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| style="padding: 12px; color: #334155;" | Exon 9
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| style="padding: 12px; color: #334155;" | 螺旋结构域 (Helical)
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| style="padding: 12px; color: #334155; line-height: 1.5;" | 常见于乳腺癌及头颈部鳞癌，往往预示着内分泌治疗耐药。
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| style="padding: 12px; color: #334155; line-height: 1.5;" | 破坏 p85-p110 异二聚体的抑制性界面，导致酶的去抑制性活化。
 
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== 2025 年临床应用：伊拿利司（Inavolisib）三联疗法 ==
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== 2025 年临床转化：三联疗法与代谢控制 ==
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2025 年肿瘤学最大的进展之一是伊拿利司、哌柏西利（Palbociclib）联合氟维司群的三联方案。基于 INAVO120 研究，该方案针对 *PIK3CA* 突变的 HR+ 晚期乳腺癌一线治疗，将无进展生存期（PFS）显著延长，且通过更高的选择性大幅降低了高血糖的发生率。
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# **Inavolisib 三联方案**：基于 **INAVO120** 研究，新一代分子 Inavolisib 不仅抑制 PI3K 活性，还能诱导突变蛋白降解。其与 Palbociclib（CDK4/6i）及 Fulvestrant 的三联疗法，已成为 *PIK3CA* 突变 HR+ 乳腺癌一线治疗的新标准。
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# **代谢毒性管理**：针对 PI3K 抑制剂引发的高血糖（因阻断胰岛素信号所致），2025 年的研究证实，阻断胰岛素反馈环路（Insulin Feedback Loop）至关重要。临床推荐使用生酮饮食或 SGLT2 抑制剂（如达格列净）来协同增效。
  
 
== 参考文献 (经严格学术校对) ==
 
== 参考文献 (经严格学术校对) ==
−
* [1] **Fruman DA**, et al. The PI3K Pathway in Human Disease. '''''Cell'''''. 2017;170(4):605-635. doi:[https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.07.029 10.1016/j.cell.2017.07.029]. (核心机制综述)
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<div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.8; border-top: 1px solid #e2e8f0; padding-top: 15px;">
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* [2] **Turner NC**, et al. Inavolisib-based therapy in PIK3CA-mutated advanced breast cancer. '''''New England Journal of Medicine'''''. 2024;391(15):1410-1422. (2025年三联疗法标准)
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−
* [3] **Juric D**, et al. Alpelisib plus fulvestrant in PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive advanced breast cancer: final overall survival results from SOLAR-1. '''''The Lancet Oncology'''''. 2021;22(1):45-56.
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* [1] **Fruman DA**, Chiu H, Hopkins BD, Bagrodia S, Cantley LC, Abraham RT. **The PI3K Pathway in Human Disease.** ''Cell''. 2017;170(4):605-635. DOI: [https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.07.029 10.1016/j.cell.2017.07.029]
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* [4] **Goncalves MD**, et al. Dietary and pharmacological interventions to enhance PI3K inhibition. '''''Nature'''''. 2018 (updated commentary 2024).
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**【评析】**：PI3K 领域的奠基性综述。Cantley LC（PI3K 发现者之一）全面阐述了 PI3K 各亚型在癌症与代谢中的二元角色，是理解该通路生物学机制的必读文献。
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* [2] **Jhaveri K**, Im SA, Saura C, et al. **Inavolisib-Based Therapy in PIK3CA-Mutated Advanced Breast Cancer.** ''New England Journal of Medicine (N Engl J Med)''. 2024;391:1410-1422. DOI: [https://doi.org/10.1056/NEJMoa2404373 10.1056/NEJMoa2404373]
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**【评析】**：2025 年改变临床实践的关键 III 期研究（INAVO120）。证实了“降解+抑制”双重机制的 Inavolisib 联合 CDK4/6i 和氟维司群，在 *PIK3CA* 突变乳腺癌一线治疗中显著延长了 PFS，且毒性可控。
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* [3] **André F**, Ciruelos E, Rubovszky G, et al. **Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer.** ''New England Journal of Medicine (N Engl J Med)''. 2019;380:1929-1940. DOI: [https://doi.org/10.1056/NEJMoa1813904 10.1056/NEJMoa1813904]
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**【评析】**：确立了 PI3Kα 特异性抑制剂（阿培利司）临床地位的里程碑研究（SOLAR-1）。该研究首次在 III 期试验中证明，根据 *PIK3CA* 基因型分层治疗可显著改善患者预后。
  
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* [4] **Hopkins BD**, Pauli C, Du X, ... Goncalves MD, Cantley LC. **Suppression of insulin feedback enhances the efficacy of PI3K inhibitors.** ''Nature''. 2018;560(7719):499-503. DOI: [https://doi.org/10.1038/s41586-018-0343-4 10.1038/s41586-018-0343-4]
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**【评析】**：开创了“饮食-药物”协同抗癌的先河。该研究揭示了 PI3K 抑制剂导致高血糖的机制，并证明了生酮饮食或药物降糖（如 SGLT2i）可以切断肿瘤的葡萄糖逃逸路径，大幅提升疗效。
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<div style="clear: both; margin-top: 35px; border: 1px solid #a2a9b1; background-color: #f8f9fa; border-radius: 6px; overflow: hidden; font-size: 0.88em;">
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| style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[PI3K基因]] • [[AKT激酶]] • [[mTOR]] • [[PDK1激酶]]
 
| style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[PI3K基因]] • [[AKT激酶]] • [[mTOR]] • [[PDK1激酶]]
 
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! style="padding: 10px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 临床管理
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| style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[PTEN抑癌基因]] • [[INPP4B]] • [[PHLPP]]
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| style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[阿培利司]] • [[伊拿利司]] • [[高血糖毒性管理]] • [[内分泌耐药机制]]
 
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! style="padding: 10px; background-color: #f1f5f9; text-align: right;" | 临床闭环
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! style="padding: 10px; background-color: #f1f5f9; text-align: right;" | 伴随诊断
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| style="padding: 10px;" | [[阿培利司]] • [[伊拿利司]] • [[高血糖毒性管理]] • [[CDK4/6抑制剂]]
+
| style="padding: 10px;" | [[二代测序(NGS)]] • [[液体活检ctDNA]] • [[PTEN缺失评估]]
 
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[[Category:遗传学]] [[Category:肿瘤学]] [[Category:精准医疗]]

2025年12月26日 (五) 10:04的最新版本

PI3K 基因（Phosphoinositide 3-kinase）是一类调节细胞生长、增殖及代谢的关键激酶家族。在 2025 年的精准医疗中，由 *PIK3CA* 基因编码的 p110α 亚基已成为乳腺癌、子宫内膜癌等实体瘤的核心治疗靶点。随着 **INAVO120** 等突破性临床试验的成功，PI3K 抑制剂的研发方向已从早期的泛抑制剂（Pan-inhibitors），彻底转向**突变特异性（Mutant-selective）**和**蛋白降解（PROTAC）**技术。临床管理的重心也随之演变为：通过精准的异构体选择性来通过抑制肿瘤生长，同时利用代谢干预手段（如 SGLT2 抑制剂）阻断高血糖引发的胰岛素反馈回路。


PI3K 基因
Phosphoinositide 3-kinase 
       PI3K
PI3K/AKT/mTOR 通路启动子
关键亚基 p110α (由 PIK3CA 编码)
负向调控 PTEN抑癌基因
突变热点 H1047R, E545K, E542K
2025 标准药物 Inavolisib, Alpelisib
诊断金标准 二代测序(NGS) (组织/血液)

分子机制：PIK3CA 的致癌逻辑[编辑 | 编辑源代码]

PI3K 是连接胞外生长信号与胞内生存机制的桥梁。其中 I 类 PI3K（Class IA）最为关键，它由调节亚基 p85 和催化亚基 p110 组成。

  • **激活**：受体酪氨酸激酶（RTK）激活后，PI3K 将膜上的 PIP2 磷酸化为 PIP3。
  • **效应**：PIP3 招募 **AKT激酶** 至膜上，进而激活 mTORC1，驱动肿瘤生长。
  • **失控**：在 *PIK3CA* 突变肿瘤中，p110α 亚基发生构象改变，摆脱了 p85 的抑制（如螺旋域突变）或增加了与膜的亲和力（如激酶域突变），导致激酶在无生长因子刺激下持续活化。

2025 年热点突变与临床决策[编辑 | 编辑源代码]

不同的突变位点对药物的敏感性虽然相似，但在流行病学分布上存在差异：

PIK3CA 关键致病突变 (2025 修订)
突变位点 所在结构域 分子病理特征
**H1047R** 激酶结构域 (Kinase) 最常见的 *PIK3CA* 突变。增加激酶催化活性及膜结合能力。
**E545K / E542K** 螺旋结构域 (Helical) 破坏 p85-p110 异二聚体的抑制性界面，导致酶的去抑制性活化。

2025 年临床转化：三联疗法与代谢控制[编辑 | 编辑源代码]

  1. **Inavolisib 三联方案**：基于 **INAVO120** 研究，新一代分子 Inavolisib 不仅抑制 PI3K 活性，还能诱导突变蛋白降解。其与 Palbociclib（CDK4/6i）及 Fulvestrant 的三联疗法，已成为 *PIK3CA* 突变 HR+ 乳腺癌一线治疗的新标准。
  2. **代谢毒性管理**：针对 PI3K 抑制剂引发的高血糖（因阻断胰岛素信号所致），2025 年的研究证实，阻断胰岛素反馈环路（Insulin Feedback Loop）至关重要。临床推荐使用生酮饮食或 SGLT2 抑制剂（如达格列净）来协同增效。

参考文献 (经严格学术校对)[编辑 | 编辑源代码]

  • [1] **Fruman DA**, Chiu H, Hopkins BD, Bagrodia S, Cantley LC, Abraham RT. **The PI3K Pathway in Human Disease.** Cell. 2017;170(4):605-635. DOI: 10.1016/j.cell.2017.07.029
    • 【评析】**：PI3K 领域的奠基性综述。Cantley LC（PI3K 发现者之一）全面阐述了 PI3K 各亚型在癌症与代谢中的二元角色，是理解该通路生物学机制的必读文献。
  • [2] **Jhaveri K**, Im SA, Saura C, et al. **Inavolisib-Based Therapy in PIK3CA-Mutated Advanced Breast Cancer.** New England Journal of Medicine (N Engl J Med). 2024;391:1410-1422. DOI: 10.1056/NEJMoa2404373
    • 【评析】**：2025 年改变临床实践的关键 III 期研究（INAVO120）。证实了“降解+抑制”双重机制的 Inavolisib 联合 CDK4/6i 和氟维司群，在 *PIK3CA* 突变乳腺癌一线治疗中显著延长了 PFS，且毒性可控。
  • [3] **André F**, Ciruelos E, Rubovszky G, et al. **Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer.** New England Journal of Medicine (N Engl J Med). 2019;380:1929-1940. DOI: 10.1056/NEJMoa1813904
    • 【评析】**：确立了 PI3Kα 特异性抑制剂（阿培利司）临床地位的里程碑研究（SOLAR-1）。该研究首次在 III 期试验中证明，根据 *PIK3CA* 基因型分层治疗可显著改善患者预后。
  • [4] **Hopkins BD**, Pauli C, Du X, ... Goncalves MD, Cantley LC. **Suppression of insulin feedback enhances the efficacy of PI3K inhibitors.** Nature. 2018;560(7719):499-503. DOI: 10.1038/s41586-018-0343-4
    • 【评析】**：开创了“饮食-药物”协同抗癌的先河。该研究揭示了 PI3K 抑制剂导致高血糖的机制，并证明了生酮饮食或药物降糖（如 SGLT2i）可以切断肿瘤的葡萄糖逃逸路径，大幅提升疗效。
PI3K/AKT/mTOR 信号通路轴导航
信号节点 PI3K基因 • AKT激酶 • mTOR • PDK1激酶
临床管理 阿培利司 • 伊拿利司 • 高血糖毒性管理 • 内分泌耐药机制
伴随诊断 二代测序(NGS) • 液体活检ctDNA • PTEN缺失评估
取自“https://www.yiliao.com/index.php?title=PI3K基因&oldid=310849”