“KRAS G12”的版本间的差异
来自医学百科
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| − | '''KRAS G12''' 是人类癌症中最常见的致癌突变簇，发生在 KRAS 蛋白的第 12 | + | '''KRAS G12''' 是人类癌症中最常见的致癌突变簇，发生在 KRAS 蛋白的第 12 号密码子上。该位点处于磷酸盐结合环（P-loop）区域，是调节 KRAS “分子开关”状态的核心关键。 |
| − | + | 在正常状态下，第 12 位的甘氨酸赋予了蛋白结构的灵活性；当发生突变时，替换后的氨基酸侧链会干扰 GTP 酶激活蛋白（GAP）的催化作用，导致 GTP 无法正常水解为 GDP，使 KRAS 蛋白锁死在激活态，持续发放增殖信号<ref>Prior IA, et al. A Comprehensive Survey of Ras Mutations in Cancer. Cancer Research. 2012.</ref>。 | |
== 分子机制与通路 == | == 分子机制与通路 == | ||
| − | G12 | + | G12 位点的突变通过锁定激活构象，导致多条下游信号通路级联激活： |
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== 亚型流行病学分布 == | == 亚型流行病学分布 == | ||
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== 治疗策略进展 == | == 治疗策略进展 == | ||
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| − | * ''' | + | * '''靶向药物'''：[[KRAS G12C]] 抑制剂已获批上市；针对 [[KRAS G12D]] 的非共价抑制剂正在临床开发中。 |
| − | + | * '''免疫与细胞疗法'''：针对 G12V/D 等新抗原的 '''TCR-T''' 以及 mRNA 治疗性疫苗，是目前 SinoCellGene 等细胞技术公司攻克实体瘤的核心路径<ref>Moore AR, et al. RAS-targeted therapies: is the undruggable drugged? Nature Reviews Drug Discovery. 2020.</ref>。 | |
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== 参考文献 == | == 参考文献 == | ||
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| − | <div style="background-color: #dee2e6; text-align: center; font-weight: bold; padding: 6px; border-bottom: 1px solid #a2a9b1; color: #374151;">KRAS G12 | + | <div style="background-color: #dee2e6; text-align: center; font-weight: bold; padding: 6px; border-bottom: 1px solid #a2a9b1; color: #374151;">KRAS G12 突变簇相关导航</div> |
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| − | | style="padding: 8px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[KRAS G12C]] • [[KRAS G12D]] • [[KRAS G12V]] • [[KRAS G12R | + | | style="padding: 8px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[KRAS G12C]] • [[KRAS G12D]] • [[KRAS G12V]] • [[KRAS G12R]] |
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! style="width: 15%; padding: 8px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 治疗前沿 | ! style="width: 15%; padding: 8px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 治疗前沿 | ||
| − | | style="padding: 8px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[索托拉西布]] • [[阿达格拉西布]] • [[MRTX1133 | + | | style="padding: 8px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[索托拉西布]] • [[阿达格拉西布]] • [[MRTX1133]] • [[TCR-T]] |
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| − | ! style="width: 15%; padding: 8px; background-color: #f1f5f9; text-align: right;" | | + | ! style="width: 15%; padding: 8px; background-color: #f1f5f9; text-align: right;" | 优势癌种 |
| − | | style="padding: 8px;" | [[胰腺导管腺癌]] • [[非小细胞肺癌]] • [[结直肠癌 | + | | style="padding: 8px;" | [[胰腺导管腺癌]] • [[非小细胞肺癌]] • [[结直肠癌]] |
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2025年12月24日 (三) 20:56的版本
KRAS 第 12 号密码子 P-loop 结构示意
| |
| 突变位置 | 12 号密码子 (G12) |
|---|---|
| 正常氨基酸 | 甘氨酸 (Glycine) |
| 突变率 | > 80% (KRAS总突变) |
| 生化性质 | 阻碍 GTP 水解，持续激活 |
KRAS G12 是人类癌症中最常见的致癌突变簇，发生在 KRAS 蛋白的第 12 号密码子上。该位点处于磷酸盐结合环（P-loop）区域，是调节 KRAS “分子开关”状态的核心关键。
在正常状态下，第 12 位的甘氨酸赋予了蛋白结构的灵活性；当发生突变时，替换后的氨基酸侧链会干扰 GTP 酶激活蛋白（GAP）的催化作用，导致 GTP 无法正常水解为 GDP，使 KRAS 蛋白锁死在激活态，持续发放增殖信号[1]。
分子机制与通路
G12 位点的突变通过锁定激活构象，导致多条下游信号通路级联激活：
KRASG12-Mutant → RAF / MEK / ERK & PI3K / AKT / mTOR
亚型流行病学分布
不同氨基酸替换对应的癌种分布具有显著差异，这为精准医疗提供了依据。
| 亚型 | 氨基酸改变 | 优势癌种 |
|---|---|---|
| KRAS G12D | 天冬氨酸 | 胰腺癌 (PDAC)、结直肠癌 (CRC) |
| KRAS G12C | 半胱氨酸 | 非小细胞肺癌 (NSCLC) |
| KRAS G12V | 缬氨酸 | 胰腺癌、结直肠癌 |
| KRAS G12R | 精氨酸 | 胰腺癌 (特定亚型) |
治疗策略进展
KRAS G12 已从传统的“不可成药”靶点转变为精准医疗的热点领域：
- 靶向药物：KRAS G12C 抑制剂已获批上市；针对 KRAS G12D 的非共价抑制剂正在临床开发中。
- 免疫与细胞疗法：针对 G12V/D 等新抗原的 TCR-T 以及 mRNA 治疗性疫苗，是目前 SinoCellGene 等细胞技术公司攻克实体瘤的核心路径[2]。