“G12D”的版本间的差异

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'''KRAS G12D''' 是人类癌症中最常见的 ''[[KRAS]]'' 基因致癌突变之一，也是目前抗肿瘤药物研发领域竞争最激烈的“圣杯”。
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'''KRAS G12D''' 是人类癌症中最常见的 ''[[KRAS]]'' 基因致癌突变之一，也是目前全球抗肿瘤药物研发领域竞争最激烈的“圣杯”。
  
 
它是指 ''KRAS'' 蛋白第 12 位的[[甘氨酸]]（Glycine, G）被[[天冬氨酸]]（Aspartic Acid, D）取代。这种突变导致 KRAS 蛋白被锁定在“开启”（GTP结合）状态，持续激活下游信号通路（如 RAF-MEK-ERK），从而驱动肿瘤细胞的无限增殖。
 
它是指 ''KRAS'' 蛋白第 12 位的[[甘氨酸]]（Glycine, G）被[[天冬氨酸]]（Aspartic Acid, D）取代。这种突变导致 KRAS 蛋白被锁定在“开启”（GTP结合）状态，持续激活下游信号通路（如 RAF-MEK-ERK），从而驱动肿瘤细胞的无限增殖。
  
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与近年来已被攻克（有上市药物，如[[索托拉西布]]）的 **KRAS G12C** 突变不同，G12D 曾长期被认为是“不可成药” (Undruggable) 的靶点<ref name="Wang2022" />。根据中国最新的肿瘤学综述，针对 G12D 的药物开发难度在于其缺乏易于共价结合的半胱氨酸残基，且天冬氨酸的侧链空间位阻较大<ref name="ChinaPharm2024" />。
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与近年来已被攻克（有上市药物，如[[索托拉西布]]）的 **KRAS G12C** 突变不同，G12D 曾长期被认为是“不可成药” (Undruggable) 的靶点。但近年来，包括美国的Mirati以及中国的**恒瑞医药**在内的企业已在该领域取得重大突破。
  
 
== 流行病学 ==
 
== 流行病学 ==
 
KRAS G12D 在所有 KRAS 突变中占比最高（约 30%），其分布具有显著的组织特异性：
 
KRAS G12D 在所有 KRAS 突变中占比最高（约 30%），其分布具有显著的组织特异性：
 
* **[[胰腺癌]]**：G12D 是绝对的主导突变，约占所有胰腺导管腺癌 (PDAC) 病例的 **40% - 50%**。
 
* **[[胰腺癌]]**：G12D 是绝对的主导突变，约占所有胰腺导管腺癌 (PDAC) 病例的 **40% - 50%**。
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* **[[结直肠癌]]**：约占 12% - 15%，且通常与较差的预后相关<ref name="ChinaOncol2024" />。
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* **[[结直肠癌]]**：约占 12% - 15%，且通常与较差的预后相关。
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* **[[非小细胞肺癌]]**：约占 4% - 5%（在肺癌中 G12C 更常见）。
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* **[[非小细胞肺癌]]**：约占 4% - 5%。
  
 
== 药物研发挑战 ==
 
== 药物研发挑战 ==
 
为何 G12D 比 G12C 更难攻克？
 
为何 G12D 比 G12C 更难攻克？
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* **化学结构的差异**：
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* **G12C**（甘氨酸变半胱氨酸）：半胱氨酸具有高反应性的巯基，允许药物形成**共价键**锁死蛋白。
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** **G12C**（甘氨酸变半胱氨酸）：半胱氨酸具有高反应性的巯基，允许药物与其形成**共价键**，从而“锁死”蛋白。
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* **G12D**（甘氨酸变天冬氨酸）：天冬氨酸缺乏适合形成共价键的基团，且侧链空间位阻大，这要求药物必须具备极高的亲和力才能通过**非共价**方式结合。
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** **G12D**（甘氨酸变天冬氨酸）：天冬氨酸的侧链较短且极性强，缺乏适合形成共价键的基团，且空间位阻大，导致传统的小分子抑制剂难以结合。
 
  
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== 最新治疗进展 ==
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== 全球前沿进展 ==
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尽管挑战巨大，针对 G12D 的疗法在近期取得了突破性进展：
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=== 1. 美国：MRTX1133 ===
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由 Mirati（现属[[百时美施贵宝]]）研发的 MRTX1133 是目前全球进展最快的非共价 G12D 抑制剂，临床前数据优异，正在进行临床试验<ref name="Wang2022" />。
  
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=== 1. 非共价小分子抑制剂 ===
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=== 2. 细胞疗法 (TCR-T) ===
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* **MRTX1133**：由 Mirati（现属[[百时美施贵宝]]）研发。这是一种强效、选择性、**非共价**的 KRAS G12D 抑制剂。它通过模拟转换态来高亲和力地结合 G12D 蛋白。临床前数据显示其能显著抑制胰腺癌模型的肿瘤生长<ref name="Wang2022" />。
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* **Afami-cel**：利用 T 细胞受体识别 G12D 突变肽段，在部分晚期胰腺癌患者中实现了肿瘤消退<ref name="Leidner2022" />。
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* **HRS-4642**：中国药企（恒瑞医药）自主研发的 KRAS G12D 抑制剂，目前正在进行临床试验，初步数据显示了良好的安全性与耐受性。
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== 中国药企研发进展 ==
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中国制药企业在 KRAS G12D 领域紧跟全球第一梯队，部分管线已进入临床阶段，展现了“中国创新” (First-in-class / Best-in-class) 的潜力。
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* **[[恒瑞医药]] (HRS-4642)**：
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** **地位**：中国首个、全球前三获批临床的 KRAS G12D 高选择性小分子抑制剂。
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** **机制**：通过非共价结合方式，高亲和力地阻断 G12D 突变蛋白与效应蛋白的相互作用。
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** **临床数据**：在 2023 ESMO 大会上披露的 I 期数据显示，HRS-4642 在经多线治疗失败的晚期实体瘤患者（包括胰腺癌、肺癌、结直肠癌）中展现了良好的安全性及初步的抗肿瘤活性<ref name="HRS4642_ESMO">Li J, et al. Phase I study of HRS-4642, a KRAS G12D inhibitor, in patients with advanced solid tumors. ''ESMO Congress''. 2023.</ref>。
  
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=== 2. 细胞疗法 (TCR-T) ===
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* **[[加科思]] (JAB-23400)**：
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鉴于 G12D 蛋白位于细胞内，抗体难以接触，利用 T 细胞受体 (TCR) 识别细胞表面呈递的突变多肽成为一种新策略。
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** **特点**：口服生物利用度高的小分子抑制剂。
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* **Afamitresgene autoleucel (Afami-cel)**：一种靶向 KRAS G12D 的 [[TCR-T]] 细胞疗法。早期临床数据显示，在多线治疗失败的转移性胰腺癌和结直肠癌患者中，部分患者实现了肿瘤显著缩小<ref name="Leidner2022" />。
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** **现状**：已获得 FDA 和 NMPA 的临床试验批准，正在开展针对胰腺癌等实体瘤的临床研究。
  
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=== 3. 泛-KRAS 抑制剂 (Pan-KRAS) ===
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* **其他企业**：
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新一代抑制剂（如 RMC-6236）旨在抑制所有形式的活性 KRAS（包括 G12D、G12V 等），这类药物可能解决单一突变抑制剂的耐药问题。
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** **[[益方生物]]** (D-1553 针对G12C，G12D管线在研)
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** **[[亚盛医药]]** 等也在积极布局泛-KRAS或特定突变管线。
  
 
== 参见 ==
 
== 参见 ==
 
* [[KRAS]]
 
* [[KRAS]]
 
* [[胰腺癌]]
 
* [[胰腺癌]]
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* [[索托拉西布]]
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* [[恒瑞医药]]
 
* [[靶向治疗]]
 
* [[靶向治疗]]
  
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<ref name="Wang2022">Wang X, et al. Identification of MRTX1133, a Noncovalent, Potent, and Selective KRAS G12D Inhibitor. ''J Med Chem''. 2022;65(4):3123-3133.</ref>
 
<ref name="Wang2022">Wang X, et al. Identification of MRTX1133, a Noncovalent, Potent, and Selective KRAS G12D Inhibitor. ''J Med Chem''. 2022;65(4):3123-3133.</ref>
 
<ref name="Leidner2022">Leidner R, et al. Neoantigen T-Cell Receptor Gene Therapy in Pancreatic Cancer. ''N Engl J Med''. 2022;386:2112-2119.</ref>
 
<ref name="Leidner2022">Leidner R, et al. Neoantigen T-Cell Receptor Gene Therapy in Pancreatic Cancer. ''N Engl J Med''. 2022;386:2112-2119.</ref>
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<ref name="ChinaPharm2024">王佳辉, 等. 靶向KRAS蛋白抑制剂的研究进展. ''中国药科大学学报''. 2024;55(1):1-10.</ref>
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<ref name="HRS4642_ESMO">Li J, et al. Phase I study of HRS-4642, a KRAS G12D inhibitor, in patients with advanced solid tumors. ''Annals of Oncology''. 2023;34(Supp_2):S466.</ref>
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<ref name="ChinaOncol2024">李某, 等. KRAS突变结直肠癌相关治疗的研究进展. ''中国癌症杂志''. 2024;34(11).</ref>
 
 
</references>
 
</references>
 
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[[Category:体细胞突变]]
 
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[[Category:肿瘤遗传学]]
 
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[[Category:胰腺癌]]
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[[Category:恒瑞医药]]

2025年12月22日 (一) 11:55的版本

KRAS G12D 突变
220px
（突变蛋白结构示意）
突变类型 错义突变 (Missense Mutation)
基因位置 KRAS 基因，外显子 2，密码子 12
氨基酸改变 甘氨酸 (Gly) → 天冬氨酸 (Asp)
主要相关肿瘤 胰腺导管腺癌 (PDAC)
结直肠癌 (CRC)
非小细胞肺癌 (NSCLC)
药物研发状态 临床试验阶段 (I/II期)
(尚无FDA批准的小分子抑制剂)
代表性在研药物 MRTX1133 (Mirati/BMS)
HRS-4642 (恒瑞医药)
JAB-23400 (加科思)
Afami-cel (TCR-T疗法)

KRAS G12D 是人类癌症中最常见的 KRAS 基因致癌突变之一，也是目前全球抗肿瘤药物研发领域竞争最激烈的“圣杯”。

它是指 KRAS 蛋白第 12 位的甘氨酸（Glycine, G）被天冬氨酸（Aspartic Acid, D）取代。这种突变导致 KRAS 蛋白被锁定在“开启”（GTP结合）状态，持续激活下游信号通路（如 RAF-MEK-ERK），从而驱动肿瘤细胞的无限增殖。

与近年来已被攻克（有上市药物，如索托拉西布）的 **KRAS G12C** 突变不同，G12D 曾长期被认为是“不可成药” (Undruggable) 的靶点。但近年来，包括美国的Mirati以及中国的**恒瑞医药**在内的企业已在该领域取得重大突破。

流行病学

KRAS G12D 在所有 KRAS 突变中占比最高（约 30%），其分布具有显著的组织特异性：

  • **胰腺癌**：G12D 是绝对的主导突变，约占所有胰腺导管腺癌 (PDAC) 病例的 **40% - 50%**。
  • **结直肠癌**：约占 12% - 15%，且通常与较差的预后相关。
  • **非小细胞肺癌**：约占 4% - 5%。

药物研发挑战

为何 G12D 比 G12C 更难攻克？

  • **G12C**（甘氨酸变半胱氨酸）：半胱氨酸具有高反应性的巯基，允许药物形成**共价键**锁死蛋白。
  • **G12D**（甘氨酸变天冬氨酸）：天冬氨酸缺乏适合形成共价键的基团，且侧链空间位阻大，这要求药物必须具备极高的亲和力才能通过**非共价**方式结合。

全球前沿进展

1. 美国：MRTX1133

由 Mirati（现属百时美施贵宝）研发的 MRTX1133 是目前全球进展最快的非共价 G12D 抑制剂，临床前数据优异，正在进行临床试验[1]。

2. 细胞疗法 (TCR-T)

  • **Afami-cel**：利用 T 细胞受体识别 G12D 突变肽段，在部分晚期胰腺癌患者中实现了肿瘤消退[2]。

中国药企研发进展

中国制药企业在 KRAS G12D 领域紧跟全球第一梯队，部分管线已进入临床阶段，展现了“中国创新” (First-in-class / Best-in-class) 的潜力。

  • **恒瑞医药 (HRS-4642)**：
    • **地位**：中国首个、全球前三获批临床的 KRAS G12D 高选择性小分子抑制剂。
    • **机制**：通过非共价结合方式，高亲和力地阻断 G12D 突变蛋白与效应蛋白的相互作用。
    • **临床数据**：在 2023 ESMO 大会上披露的 I 期数据显示，HRS-4642 在经多线治疗失败的晚期实体瘤患者（包括胰腺癌、肺癌、结直肠癌）中展现了良好的安全性及初步的抗肿瘤活性[3]。
  • **加科思 (JAB-23400)**：
    • **特点**：口服生物利用度高的小分子抑制剂。
    • **现状**：已获得 FDA 和 NMPA 的临床试验批准，正在开展针对胰腺癌等实体瘤的临床研究。
  • **其他企业**：
    • **益方生物** (D-1553 针对G12C，G12D管线在研)
    • **亚盛医药** 等也在积极布局泛-KRAS或特定突变管线。

参见

参考文献

  1. ↑ Wang X, et al. Identification of MRTX1133, a Noncovalent, Potent, and Selective KRAS G12D Inhibitor. J Med Chem. 2022;65(4):3123-3133.
  2. ↑ Leidner R, et al. Neoantigen T-Cell Receptor Gene Therapy in Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2022;386:2112-2119.
  3. ↑ Li J, et al. Phase I study of HRS-4642, a KRAS G12D inhibitor, in patients with advanced solid tumors. ESMO Congress. 2023. 引用错误：无效<ref>标签；name属性“HRS4642_ESMO”使用不同内容定义了多次
取自“https://www.yiliao.com/index.php?title=G12D&oldid=310268”