双重抑制
双重抑制（Dual Inhibition）是抗肿瘤靶向治疗中的一种核心联合策略，旨在通过同时阻断两个不同的分子靶点、同一靶点的不同位点、或同一信号通路的上下游节点，来克服肿瘤的异质性和获得性耐药。与单药治疗相比，双重抑制旨在产生协同效应（Synergy），即“1+1>2”的疗效。该策略主要用于解决单药治疗中常见的反馈性激活（Feedback Activation）和旁路代偿（Bypass Signaling）。最经典的临床成功案例包括黑色素瘤中的 BRAF + MEK 抑制，以及目前正在探索的针对 EGFR C797S 突变的“ATP 竞争抑制剂 + 变构抑制剂”双重锁死策略。
模式一：垂直抑制 (Vertical Inhibition)
针对同一条信号传导通路的上下游节点同时进行阻断。
逻辑： 阻断下游可以防止上游阻断后引起的反馈性激活；阻断上游可以减少对下游药物的耐药压力。
教科书案例：D+T 方案
在 BRAF V600 突变的黑色素瘤中，单独抑制 BRAF 会导致下游 MEK-ERK 的反馈性激活，且容易诱发皮肤癌（由 CRAF 介导）。
联合使用 BRAF 抑制剂（如达拉非尼）和 MEK 抑制剂（如曲美替尼），不仅显著延长了生存期，还因阻断了 CRAF 通路而减少了皮肤毒性，是双重抑制最成功的典范。
模式二：正构 + 变构 (ATP + Allosteric)
这是针对 第四代EGFR-TKI 研发最前沿的策略，用于克服 C797S 突变。
[Image:Dual_inhibition_EGFR_orthosteric_allosteric_binding]
- 问题： C797S 突变后，奥希替尼无法形成共价键，结合力大幅下降，但并未完全丧失结合能力。
- 策略：
1. 奥希替尼：继续占据正构 ATP 结合口袋。
2. 变构抑制剂（如 BLU-945 或 JBJ-04-125-02）：结合在蛋白背面的变构口袋。 - 协同效应： 变构抑制剂的结合会改变 EGFR 的整体构象，这种构象改变反而增加了 ATP 口袋对奥希替尼的亲和力。两者像钳子一样从两个方向“锁死”了 EGFR，使其彻底失活。
模式三：水平抑制 (Horizontal Inhibition)
针对平行的旁路激活通路。当一条路被堵死，肿瘤往往会开辟另一条路（旁路）来维持生存。
| 组合 | 原理 | 临床现状 |
|---|---|---|
| EGFRi + METi | EGFR 药耐药后常出现 MET扩增。 | 成功 (如奥希替尼 + 赛沃替尼)。 |
| PI3K + MEK | 阻断 RAS 下游的两条平行臂 (MAPK 和 PI3K)。 | 困难。严重的叠加毒性（腹泻、皮疹、高血糖）限制了剂量。 |
| HER2 + HER2 | 曲妥珠单抗 (结合域 IV) + 帕妥珠单抗 (结合域 II)。 | 标准疗法。全面阻断 HER2 二聚化。 |
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Flaherty KT, et al. (2012). Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma with BRAF V600 mutations. New England Journal of Medicine.
[点评]：双重抑制策略的里程碑文献，证明了垂直阻断 MAPK 通路不仅疗效优于单药，还降低了特定毒性（皮肤癌）。
[2] To C, et al. (2019). Single and dual targeting of mutant EGFR with an allosteric inhibitor. Cancer Discovery.
[点评]：详细阐述了针对 EGFR 的“正构+变构”双重抑制机制，为克服 C797S 耐药提供了理论基础。
[3] Jia Y, et al. (2016). Overcoming EGFR(T790M) and EGFR(C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitors. Nature.
[点评]：首次提出变构抑制剂 EAI045 与单抗联合的双重阻断策略，尽管是小分子+大分子，但也属于双重抑制范畴。