17-DMAG
17-DMAG（17-Dimethylaminoethylamino-17-demethoxygeldanamycin），通用名 Alvespimycin，是苯醌安莎霉素类抗生素 Geldanamycin 的第二代半合成衍生物。针对第一代衍生物 17-AAG 水溶性极差的缺陷，17-DMAG 通过在 17 位引入亲水性的二甲基氨基乙基侧链，实现了优异的水溶性和口服生物利用度。作为一种强效的 HSP90 抑制剂，它能以纳摩尔级的亲和力结合 HSP90 的 ATP 口袋，诱导 HER2、EGFR、Akt 等致癌蛋白降解。尽管其药代动力学性质显著优于 17-AAG，但在临床试验中观察到的剂量限制性毒性（特别是眼毒性和肾毒性）限制了其进一步的应用。
从难溶到速溶：结构优化逻辑
17-DMAG 的研发直接针对 17-AAG 最大的临床痛点——溶解度差。
- 侧链修饰：
化学家在 Geldanamycin 的 17 位引入了一个二甲基氨基乙基（Dimethylaminoethyl）侧链。这个侧链含有一个叔胺基团，在生理 pH 下可以质子化形成盐。
结果： 这种盐酸盐形式（Hydrochloride salt）具有极好的水溶性，使得药物可以溶解在简单的生理盐水中进行静脉注射，彻底摆脱了对有毒助溶剂 Cremophor EL 和 DMSO 的依赖，消除了溶剂相关的过敏反应。 - PK 优势 (Pharmacokinetics)：
相比 17-AAG，17-DMAG 具有更长的血浆半衰期、更大的分布容积（能更好地渗透进组织）和更高的生物利用度，这使其成为口服制剂的理想候选者。
双重打击：降解与放射增敏
不只是化疗药
1. 伴侣抑制： 与 17-AAG 一样，17-DMAG 竞争性结合 HSP90 的 ATP 口袋，导致 HER2, BCR-ABL, Akt 等客户蛋白降解。其抑制效力（Potency）比 17-AAG 高出 2-3 倍。
2. 放射增敏剂 (Radiosensitizer)： 研究发现，17-DMAG 能显著增强肿瘤细胞对放疗的敏感性。机制是它能降解参与 DNA 损伤修复的关键蛋白（如 Chk1, Rad51），使癌细胞无法修复放疗造成的 DNA 断裂。
临床困境：眼毒性与耐受性
尽管解决了溶解度问题，17-DMAG 在临床试验中遭遇了新的障碍：
- 眼毒性 (Ocular Toxicity)：
这是安莎霉素类 HSP90 抑制剂的通病，但在 17-DMAG 中尤为突出。患者常报告视力模糊、夜盲和闪光感。机制可能是药物穿过血视网膜屏障，抑制了视网膜光感受器细胞中的 HSP90，干扰了视紫红质的循环。虽然通常是可逆的，但这极大地限制了给药剂量和依从性。 - 非靶向毒性：
包括疲劳、恶心和肌肉骨骼疼痛。尽管没有了溶剂毒性，药物本身的脱靶效应依然存在。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Egorin MJ, et al. (2002). Pharmacokinetics, tissue distribution, and metabolism of 17-(dimethylaminoethylamino)-17-demethoxygeldanamycin (NSC 707545) in CD2F1 mice and Fischer 344 rats. Cancer Chemotherapy and Pharmacology.
[点评]：基础药代动力学研究，首次详细描述了 17-DMAG 优异的水溶性、广泛的组织分布（包括肾、肝、肺）和较长的半衰期。
[2] Glaze, E. R., et al. (2005). Preclinical toxicity of a geldanamycin analog, 17-(dimethylaminoethylamino)-17-demethoxygeldanamycin (17-DMAG), in rats and dogs. Cancer Chemotherapy and Pharmacology.
[点评]：重要的毒理学报告，提前预警了该药物在临床上可能出现的眼毒性、肾毒性和肝毒性风险。
[3] Pacey S, et al. (2011). A phase I study of the heat shock protein 90 inhibitor alvespimycin (17-DMAG) given intravenously to patients with advanced solid tumors. Clinical Cancer Research.
[点评]：关键的 I 期临床数据，确认了最大耐受剂量（MTD），但也暴露了明显的剂量限制性毒性，导致后续开发受阻。